化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式Ⅰ所示的化合物3‑羟基‑3’,4’‑二羟基‑丁酸苯乙酯的制备方法和用途，其中具体的，公开了一种化合物，其结构如式Ⅰ所示；公开了式Ⅰ所示化合物、化合物光学纯的异构体、对映异构体任意比例混合物或其药学上可接受的盐在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力及躁狂症状的保健食品和药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的制备方法和用途
本专利技术涉及生物学和医药学领域，具体涉及一种新化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯及其制备方法和在制备改善脑疲劳的保健食品和药物中的应用。
技术介绍
在生活方式日趋忙碌的现代社会中，越来越多的人经受长时间高强度连续作业，或在高应激环境下工作等导致脑疲劳。不同程度的脑疲劳可损害记忆获得和巩固、导致注意力和警觉力下降，并引发躁狂、抑郁等精神症状。有研究表明，睡眠会调节大脑在存储记忆期间的神经元功能，而睡眠剥夺会对人和动物的机体各项功能，尤其是认知、记忆、情绪等方面产生显著的负面影响，采用睡眠剥夺方法建立脑疲劳模型是用于研究脑疲劳的经典动物模型。经研究发现羟基酪醇(HT)，分子式为C8H10O3，相对分子量为质量154.16，是一种非常有效的线粒体营养素，具有抗炎，抗氧化，延缓神经退行性疾病的作用。HT一方面含有丰富的羟基基团，具有一定的还原性，可以与细胞内的过量自由基反应，改善氧化应激带来的DNA损伤，从而达到改善线粒体的功能的效果；另一方面HT还可以激活线粒体的生物合成，通过增加健康线粒体数量来降低损伤线粒体的比例，保障细胞的生理功能。有研究表明，HT对运动疲劳导致的线粒体氧化损伤有保护作用。目前尚无该药物相关的脑疲劳研究报道。β羟丁酸(β-HB)是酮体的一种，分子式为C4H8O3，相对分子量为104，是酮体的主要成分。当糖供应不足时，肝脏生成大量酮体向外周组织供能，而β-HB占酮体体内总含量的70％左右，因此β-HB通常被认为是肝脏向外周组织输出的主要供能物质。除供能外，β-HB还可作为内源性生物活性小分子，对神经、心血管等组织器官起到重要的保护作用。因此，β-HB可作为用于外源补充的重要供能物质。目前尚无该药物相关的脑疲劳研究报道。本申请人利用两种线粒体营养素羟基酪醇(Hydroxytyrosol，HT)和β羟丁酸(β-HB)酯化反应形成新型化合物，该化合物结构新颖，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于脑疲劳的改善具有显著的进步，对开发出新型的改善脑疲劳的保健食品和药物提供了可能。本专利技术涉及的新化合物在制备改善脑疲劳的保健食品和药物中的用途属于首次公开。该新化合物分子能够改善脑疲劳，具体体现在对学习记忆能力及躁狂情绪的改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新化合物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯(羟基酪醇羟丁酸酯(HT-HB))及其制备方法和在制备缓解脑疲劳、改善学习记忆能力、改善脑疲劳相关躁狂的保健食品和药物中的应用。为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种式Ⅰ的化合物，具有如下结构式：式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：S1、β-苄氧基丁酸的合成称取巴豆酸于反应容器中，加入苯甲醇，再加入醋酸汞，常温搅拌过夜；将反应容器放入低温冷凝槽冷却至0℃，在5-10min内加入3N氢氧化钠，然后加入0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液，保持溶液在0℃3-10min；取出反应容器室温搅拌1-2h，过滤得滤液，乙醚萃取3-4次以除去过量的苯甲醇；取水层用10％(质量百分数)盐酸酸化至pH＝2，有大量白色固体析出，过滤得β-苄氧基丁酸；S2、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；S3、3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成称取S1制备得到的β-苄氧基丁酸于反应容器中，加入THF溶解，再加入S2制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，EDCI，DMAP于30℃油浴搅拌反应3-4h，TLC检测，3-苄氧基丁酸消失，停止反应；浓缩，加入EA溶解洗涤2-3次，将所得溶液浓缩，拌样，柱层析得3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；S4、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成I称取S3制备得到的3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水甲醇溶解，再加入10％Pd/C，室温下通氢气搅拌反应16h，过滤，浓缩，柱层析得3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯。进一步地，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为1-30mmol：1-300ml：1-300mmol：1-300ml：1-300ml，优选为29.7mmol：30ml：30mmol：30ml：30ml；S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol，优选为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-300ml：1-20mmol：1-60mmol：1-500mg，优选为6.4mmol：45ml：4mmol：8mmol：50mg；S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为1-20mmol：1-400ml：1-1000mg，优选为3.92mmol：40ml：200mg，所述氢气的压力为一个大气压。或式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：S1、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；S2、3-氧代丁酸的制备量取乙酰乙酸乙酯于反应容器中，加入新配制的1N的NaOH水溶液，于60℃油浴反应，3h后点板检测反应，反应完全，待反应液冷却至室温，将反应容器置于0℃冰浴环境中，向反应液中缓慢滴加10％(质量百分比)的稀盐酸，酸化至PH＝3，待反应液温度回升至室温再加入NaCl固体使反应溶液饱和，反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，浓缩，干法拌样，柱层析，得透明液体3-氧代丁酸；S3、3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成称取S1制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，S2制备得到的3-氧代丁酸于反应容器中，加入DCM，超声溶解，再向混合溶液中依次加入EDCI，DMAP，室温反应，1h后点板检测反应，反应完全，将反应液浓缩，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，干法拌样，柱层析，干燥后冷冻制得3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；S4、3-氧代-3’,4’-羟基-丁酸苯乙酯的合成称取S3制备得到的3-氧代-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入甲醇，超声溶解，在氩气保护下加入Pd/C，向反应容器中通入氢气并在真空状态下置换三次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的化合物，具有如下结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的化合物，具有如下结构式：





2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、β-苄氧基丁酸的合成
称取巴豆酸于反应容器中，加入苯甲醇，再加入醋酸汞，常温搅拌过夜；将反应容器放入低温冷凝槽冷却至0℃，在5-10min内加入3N氢氧化钠，然后加入0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液，保持溶液在0℃3-10min；取出反应容器室温搅拌1-2h，过滤得滤液，乙醚萃取3-4次以除去过量的苯甲醇；取水层用10％盐酸酸化至pH＝2，有大量白色固体析出，过滤得β-苄氧基丁酸；
S2、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S3、3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯的合成
称取S1制备得到的β-苄氧基丁酸于反应容器中，加入THF溶解，再加入S2制备得到的3,4-二苄氧基苯乙醇，EDCI，DMAP于30℃油浴搅拌反应3-4h，TLC检测，3-苄氧基丁酸消失，停止反应；浓缩，加入EA溶解洗涤2-3次，将所得溶液浓缩，拌样，柱层析得3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯；
S4、3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯的合成I
称取S3制备得到的3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯于反应容器中，加入无水甲醇溶解，再加入10％Pd/C，室温下通氢气搅拌反应16h，过滤，浓缩，柱层析得目标产物3-羟基-3’,4’-二羟基-丁酸苯乙酯。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为1-30mmol：1-300ml：1-300mmol：1-300ml：1-300ml；
S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为1-20mmol：1-100mmol：1-200ml：1-80mmol；
S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为1-15mmol：1-300ml：1-20mmol：1-60mmol：1-500mg；
S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为1-20mmol：1-400ml：1-1000mg，所述氢气的压力为一个大气压。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S1中所述巴豆酸、苯甲醇、醋酸汞、3N氢氧化钠、0.5M硼氢化钠的3N氢氧化钠水溶液的添加量比例为29.7mmol：30ml：30mmol：30ml：30ml；
S2中所述3,4-二羟基苯乙醇、碳酸钾、无水丙酮、溴化苄的添加量比例为6.49mmol：25.9mmol：20ml：13.62mmol；
S3中所述β-苄氧基丁酸、THF、3,4-二苄氧基苯乙醇、EDCI、DMAP的添加量比例为6.4mmol：45ml：4mmol：8mmol：50mg；
S4中所述3-苄氧基-3’,4’-二苄氧基-丁酸苯乙酯、无水甲醇、10％Pd/C的添加量比例为3.92mmol：40ml：200mg，所述氢气的压力为一个大气压。


5.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、3,4-二苄氧基苯乙醇的合成
称取3,4-二羟基苯乙醇和碳酸钾于反应容器中，加入无水丙酮溶解，再加入溴化苄，于70℃搅拌回流4-5h，TLC检测反应完全，滤除碳酸钾，浓缩，拌样，柱层析得3,4-二苄氧基苯乙醇；
S2、3-氧代丁酸的制备
量取乙酰乙酸乙酯于反应容器中，加入新配制的1N的NaOH水溶液，于60℃油浴反应，3h后点板检测反应，反应完全，待反应液冷却至室温，将反应容器置于0℃冰浴环境中，向反应液中缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙建纲，胡亚冲，王永耀，王珍，马庆庆，张豫霞，蒋庆林，许小红，张婷华，刘健康，
申请(专利权)人：西安交通大学，成都医学院，
类型：发明
国别省市：陕西;61