一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针及其制备方法和应用，首先利用多巴胺的碱性氧化自聚反应将聚多巴胺修饰在留置针内表面作为一种底漆，然后将磁性纳米粒子溶液注射到留置针套管内部，通过磁场响应和π‑π堆积等非共价作用将纳米粒子均匀有序地固定于材料表面，之后在套管外层通过旋涂法将邻苯二酚修饰的壳聚糖涂覆在外层。这种方法操作简单易行，且得到的多功能留置针具备可调节的抗凝止血功能。

【技术实现步骤摘要】
一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针及其制备方法和应用
本专利技术属于留置针
，更加具体地说，属于一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针及其制备方法和应用。
技术介绍
静脉留置针针作为一种可植入的医疗器械，由不锈钢的芯、软的外套管和塑料针座组成，穿刺时将针芯和软管一起送入血管，最后撤出针芯，将软管留在血管中的一种外周静脉输液工具，主要用于短期静脉输液治疗。由于其具有保护静脉，减轻患者反复穿刺的痛苦，便于及时救治，提高临床效率等优点，在临床使用越来越广泛。然而，留置针在植入血管的同时，会发生凝血以及形成血栓从而导致留置针堵塞。临床上常用的手段是利用肝素封管，但是与此同时会带来潜在的大出血风险以及凝血障碍，因此急需开发一种兼具抗凝血和止血的生物材料来解决这一问题。肝素，作为一种临床上最为常用的抗凝剂，是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，带有大量的负电荷，具有抑制血栓形成和抗血小板聚集的功能。然而，肝素的使用不可避免的带来很多副作用，例如体内血小板大量减少，自发性出血，以及其他凝血功能障碍，极大地影响了患者对抗凝剂使用的信心。基于此开展了许多肝素固定化的研究，在保证抗凝血效果的同时可以有效地降低肝素的用量，并赋予材料更好的血液相容性。壳聚糖作为一种阳离子天然多糖，含有大量的氨基，同时具有优异的止血和伤口愈合性能，通过对留置针进行内外层的改性，可以将抗凝血与止血效果相结合，以外加磁场控制，调节留置针的抗凝血和止血效果，可以形成一种具有可调节抗凝血-止血功能的生物材料，为植入式血液接触材料提供了新的设计思路。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针及其制备方法和应用，将肝素化磁性纳米粒子和邻苯二酚修饰的壳聚糖分别修饰在留置针的内外表面，并通过外加磁场控制来调节其抗凝血效果，并可以保证抗凝血的同时在拔针止血。本专利技术的技术目的通过下述技术方案予以实现。一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，在留置针内表面设置聚多巴胺层，在聚多巴胺层上设置肝素化磁性纳米粒子，在留置针外表面设置邻苯二酚修饰的壳聚糖涂层。而且，在留置针内表面通过多巴胺自聚反应形成聚多巴胺层。而且，在留置针外表面通过旋涂法将邻苯二酚修饰的壳聚糖进行涂覆。而且，在留置针内表面的聚多巴胺层上，通过外加磁场进行控制，以将肝素化磁性纳米粒子进行固定。而且，肝素化磁性纳米粒子以聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子为核，以带有负电的多巴胺修饰的肝素为壳，按照下述步骤进行：步骤(1)以多巴胺(DA)和肝素(Hep)为原料，利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)通过酰胺化反应，制备出多巴胺修饰的肝素(HepDA)；步骤(2)将步骤(1)制得的多巴胺修饰的肝素(HepDA)和聚赖氨酸修饰的三氧化二铁纳米粒子(FeNPs)溶解于Tris缓冲液中，在室温下搅拌反应，以利用静电相互作用将带有正电荷的聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子与带有负电的多巴胺修饰的肝素复合形成核壳结构的纳米粒子。步骤(2)中所述Tris缓冲液的pH为8.5，浓度为5mg/mL。步骤(2)中所述多巴胺修饰的肝素(HepDA)和聚赖氨酸修饰的三氧化二铁纳米粒子(FeNPs)溶解于Tris缓冲液中，在室温下搅拌反应2-4h。步骤(2)中反应结束后，将反应溶液离心20-30min，转速为4000-6000rpm，然后将下层沉淀物真空干燥，得到所述核壳结构的纳米粒子。上述留置针的制备方法，按照下述步骤进行：步骤1，在留置针内表面通过多巴胺自聚反应形成聚多巴胺层；在步骤1中，将多巴胺溶解于pH8.5的Tris水溶液中，然后将上述溶液注入留置针的套管内，室温20—25摄氏度下反应6—12小时，之后用去离子水冲洗3次，然后真空干燥待用。步骤2，将均匀分散有肝素化磁性纳米粒子的溶液注入经步骤1处理的留置针的套管内，通过施加磁场以使肝素化磁性纳米粒子固定在留置针的内表面；在步骤2中，选择将肝素化磁性纳米粒子均匀分散在Tris缓冲液，pH为8.5。步骤3，通过旋涂法将邻苯二酚修饰的壳聚糖的溶液涂覆于经步骤2处理后的留置针外表面。在步骤3中，选择在涂覆之后进行真空干燥。与现有技术相比，本专利技术的智能留置针在外层和内层分别修饰改性壳聚糖和肝素化磁性纳米粒子，并通过磁场控制来调节其抗凝血效果，可以保证在3小时能抗凝血，并在拔针时不出血，同时具备优异的止血效果，该制备方法简单，留置针功能可调，在植入过程中对血管以及五脏均无任何毒副作用，表现出良好的生物相容性。附图说明图1是本专利技术的智能留置针的设计路线示意图。图2是本专利技术的智能留置针的扫面电子显微镜照片和能谱测试图。图3是本专利技术的智能留置针的血小板粘附测试照片。图4是本专利技术的智能留置针的兔耳缘静脉抗凝-止血实验结构示意图。图5是本专利技术的智能留置针植入后兔耳缘静脉血管切片染色照片。图6是本专利技术的智能留置针植入后兔五脏切片染色照片。图7是本专利技术中使用的HepDA的核磁共振氢谱图。图8是本专利技术中使用的HepDA的傅里叶红外谱图。图9是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的zeta点位变化图。图10是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的粒径分布图。图11是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的粒径变化图。图12是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的扫描电子显微镜(SEM)照片。图13是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的细胞毒性测试结果柱状图。图14是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)的测试结果柱状图。图15是本专利技术中肝素化磁性纳米粒子(FeNPs-HepDA)的原子力显微镜(AFM)照片。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的技术方案。本专利技术使用的邻苯二酚修饰的壳聚糖的合成，按照下述步骤进行并可具体参考文献(Chitosan-catechol：Apolymerwithlong-lastingmucoadhesiveproperties，Biomaterials52(2015)161e170)：首先将1g壳聚糖溶解于0.1M盐酸中，调节pH到5.5，最终壳聚糖质量分数为1％。然后加入0.6g3,4-二羟基苯基丙酸(HCA)，EDC(与HCA摩尔比1：1)，室温搅拌4h，冻干得到邻苯二酚修饰的壳聚糖(CHCS)。本专利技术使用的肝素化磁性纳米粒子以聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子为核，以带有负电的多巴胺修饰的肝素为壳，按照下述步骤进行并可具体参考中国专利技术专利申请“一种肝素化磁性纳米粒子及其制备方法和应用”的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，在留置针内表面设置聚多巴胺层，在聚多巴胺层上设置肝素化磁性纳米粒子，在留置针外表面设置邻苯二酚修饰的壳聚糖涂层；肝素化磁性纳米粒子以聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子为核，以带有负电的多巴胺修饰的肝素为壳。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，在留置针内表面设置聚多巴胺层，在聚多巴胺层上设置肝素化磁性纳米粒子，在留置针外表面设置邻苯二酚修饰的壳聚糖涂层；肝素化磁性纳米粒子以聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子为核，以带有负电的多巴胺修饰的肝素为壳。


2.根据权利要求1所述的一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，在留置针内表面通过多巴胺自聚反应形成聚多巴胺层。


3.根据权利要求1所述的一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，在留置针外表面通过旋涂法将邻苯二酚修饰的壳聚糖进行涂覆。


4.根据权利要求1所述的一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，在留置针内表面的聚多巴胺层上，通过外加磁场进行控制，以将肝素化磁性纳米粒子进行固定。


5.根据权利要求1所述的一种具有可调节止血—抗凝功能的智能留置针，其特征在于，肝素化磁性纳米粒子以聚赖氨酸修饰的三氧化二铁磁性纳米粒子为核，以带有负电的多巴胺修饰的肝素为壳，按照下述步骤进行：
步骤(1)以多巴胺和肝素为原料，利用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺通过酰胺化反应，制备出多巴胺修饰的肝素；
步骤(2)将步骤(1)制得的多巴胺修饰的肝素和聚赖氨酸修饰的三氧化二铁纳米粒子溶解于Tris缓冲液中，在室温下搅拌反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文广，吴元昊，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12