化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途制造技术

本公开涉及化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途。具体而言，化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。尤其是式(I‑1)化合物联合非布司他治疗痛风或高尿酸血症的方法，显示了良好的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途
本公开属于医药领域，涉及化合物A与选自非布司他、别嘌呤醇的化合物B联合在制备治疗痛风的药物中的用途。
技术介绍
高尿酸血症(HUA)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。临床上分为原发性和继发性两大类，原发性高尿酸血症多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或药物引起。当血清尿酸(sUA)浓度为6.8mg/dl时，达到了尿酸溶解度的饱和状态，超过该水平则定义为高尿酸血症(HUA)。部分高尿酸血症患者随着血尿酸水平的升高，过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出，沉积于关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等组织或器官(中枢神经系统除外)，形成痛风结石，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现关节炎、尿路结石及肾脏疾病等多系统损害。约5％～12％的高尿酸血症者最终发展为痛风。自20世纪80年代，随着我国人民生活水平提高，饮食习惯发生了改变，HUA患病率显著增加，沿海及发达地区达到5～23.5％。此外，HUA呈现年轻化趋势。除了急性发作外，痛风的其他症状包括骨质侵蚀和皮下痛风结节形成。多项研究证实长期持续降低血清尿酸(sUA)可以减少痛风发作和痛风结节的数量，并且使得痛风结节缩小。非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)，是治疗痛风常用的药物。非布司他稳态终末消除相半衰期平均值范围为5～6h，给药1次基本可达稳态。但是用非布司他仍有40％-70％患者无法达到临床推荐的sUA水平，对于XOIs治疗不能达到推荐的sUA水平的患者，美国风湿协会建议联合促尿酸排泄的药物治疗。别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。雷西纳德与非布司他联用的CRYSTALIII期临床数据表明(ARTHRITIS&RHEUMATOLOGY.Vol.69,No.9,September2017,pp1903–1913)，治疗6个月以后，单用非布司他组达到sUA<5.0mg/dl的患者为46.8％，Lesinurad200mg加非布司他组为56.6％，Lesinurad400mg加非布司他为76.1％，使用Lesinurad400mg组的达标患者明显增多(P<0.0001)，而使用Lesinurad200mg组(P＝0.13)与单用非布司他组的差异无统计学意义。但是Lesinurad400mg加非布司他组与单用非布司他相比TEAE发生率增加。与非布司他单用相比，雷西纳德400mg与非布司他联用的肾相关不良事件的发生率增加至将近两倍(5.5％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥1.5倍基线，升高至10.1％(2.8％v.s.10.1％)，血清肌酐升高≥2倍基线，升高至5.5％(0％v.s.5.5％)。CN104470898A公开了式(I)化合物及其可药用盐、酯是高选择性URAT1抑制剂，通过抑制URAT1可以增加尿酸的排泄量而显著降低血清尿酸(sUA)水平。
技术实现思路
本公开提供了化合物A与化合物B联合治疗痛风或高尿酸血症的方法，并显示了良好的治疗效果、轻微的不良反应(容易恢复/解决)。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。所述可药用盐可以是盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐，也可以是化合物的碱金属离子盐如钠盐、钾盐。所述酯可以是C1-7直链烷基酯、C3-7支链烷基酯、C1-4卤代烷基酯、C3-7环烷基酯、芳基酯、杂环芳基酯等。本公开提供了化合物A联合化合物B在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途。所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他。所述的化合物A优选式(I-1)化合物。所述的化合物B优选非布司他。在一些实施方案中，在施用化合物A和化合物B之后，受试者的血清尿酸水平降至低于6mg/dl。在一些实施方案中，化合物A和非布司他的重量比例选自0.01-100:1，优选自1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、2:15、1:7、1:6、1:5、5:24、2:9、1:4、4:15、5:18、2:7、3:10、5:16、1:3、5:14、3:8、2:5、5:12、3:7、4:9、1:2，更优选自1:16、1:8、1:4、1:2。在一些实施方案中，化合物A和别嘌呤醇的重量比例选自0.01-100:2，优选自0.01-1:2，更优选自1:180、1:170、1:160、1:150、1:140、1:130、1:120、1:110、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5。在一些实施方案中，化合物A的用量选自1-100mg，优选1-50mg，更优选1-20mg，最优选约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。在一些实施方案中，非布司他的用量选自1-200mg，优选10-120mg，更优选约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg。在一些实施方案中，别嘌呤醇的用量选自50-900mg，优选100-600mg，更优选100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg。给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选经口给药。在一些实施方案中，化合物A和化合物B均为口服给药。在一些实施方案中，化合物A和化合物B均以片剂形式给药。化合物A的给药频次可以是一日一次、一日两次、两日一次、三日一次。化合物B的给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次、两日一次、三日一次。在一些实施方案中，化合物A每日口服给药一次，化合物B每日给药一次。在一些实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，非布司他每日口服给药一次。在一些实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，5mg或10mg，非布司他每日口服给药一次，20mg、40mg或80mg。本公开的优选实施方案中，式(I-1)化合物每日口服给药一次，5mg或10mg，别嘌呤醇每日口服给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途，其中化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181102 CN 2018113002821化合物A与化合物B联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途，其中化合物A选自式(I)化合物、或其可药用盐、或其酯，优选式(I-1)化合物，化合物B选自别嘌呤醇、非布司他，





如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与化合物B具有协同降尿酸作用。


如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与非布司他的重量比例选自0.01-100:1，优选自1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、2:15、1:7、1:6、1:5、5:24、2:9、1:4、4:15、5:18、2:7、3:10、5:16、1:3、5:14、3:8、2:5、5:12、3:7、4:9、1:2，更优选自1:16、1:8、1:4、1:2。


如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A与别嘌呤醇的重量比例选自0.01-100:2，优选自0.01-1:2，更优选自1:180、1:170、1:160、1:150、1:140、1:130、1:120、1:110、1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5。


如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物A的用量选自1-100mg，优选1-50mg，更优选1-20mg，最优选约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg或约20mg。


如权利要求1所述的用途，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建文，沈扬，宁睿，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32