一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法和诊断试剂技术

本发明专利技术属于医药学、化学技术领域，具体涉及一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法和诊断试剂。该诊断剂以含有罗丹明B基的五肽(酪氨酰‑异亮氨酰‑甘氨酰‑丝氨酰‑精氨酸，YIGSR)、九肽色氨酸‑异亮氨酸‑苯丙氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑异亮氨酸‑谷氨酰胺‑亮氨酸‑赖氨酸，WIFPWIQL)衍生物作为肿瘤靶向性、荧光成像基团与侧链含有开链或环状多氨多羧酸的多糖类大分子化合物通过化学反应偶联为配体，再与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体内肿瘤的磁共振(MRI)‑荧光双模式成像等医学成像诊断。

【技术实现步骤摘要】
一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法和诊断试剂
本专利技术属于医药学、化学
，具体涉及一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法和诊断试剂。
技术介绍
我国肺癌发病率与死亡率高、转移病灶难以早期发现。CT检查是常用的影像诊断方法，对骨骼、钙化敏感，具有成像速度快、价格便宜等优点，然而对软组织成像较差，难以实现对肿瘤等疾病的早期检测与诊断，对癌症转移的病灶检出率低。磁共振成像(MRI)对软组织具有高成像分辨率，活体荧光成像(FI)可从分子及细胞生物学水平检测肿瘤，灵敏度高。MRI、FI可较好地分辨软组织的各种病变，对肿瘤等疾病的检出率较高。尤其对于早期比较细小肿瘤、癌症转移的病灶，MRI、FI比CT具有更出色的检出率，能更好地帮助医生制订更精准的治疗方案。国际上已有多种广谱的应用于全身的MRI诊断剂、FI探针分别进入商业应用，然而，目前这些诊断剂均需在体内引入高浓度剂量(0.1mmol/kg)才能获得有效的成像信号，不具有肿瘤靶向性，对肿瘤显像较差，难以早期发现癌症微小病灶，不能对癌症进行早期的诊断与及时治疗。临床使用的磁共振成像、荧光成像诊断剂均不具有肺癌靶向性，对肿瘤显像效果较差，且目前磁共振/荧光成像(MRI/FI)一体化技术应用不足，缺乏靶向性MRI/FI双模式诊断剂，存在不能满足联合成像的要求等问题。因此研制肺癌靶向增强型磁共振/荧光双模式成像(MRI/FI)诊断剂，用于肿瘤MRI/FI联合靶向成像检测与诊断，提高肿瘤的早期诊断水平与癌症治愈率，从而解决当前传统临床医学影像诊断技术对肿瘤显像效果较差、转移病灶难以早期发现等难题，最终使广大患者受益，具有重要的科学理论意义与良好的实际应用价值，以及鲜明的引领性或开创性，也是亟待解决的关键问题。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，克服现有目前临床所使用的广谱应用于全身的MRI造影剂、FI探针存在的缺点，本专利技术提供了一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法和诊断试剂。该诊断剂以含有罗丹明B基的五肽(酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸，YIGSR)、九肽(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)衍生物作为肿瘤靶向性、荧光成像基团与侧链含有开链或环状多氨多羧酸的多糖类大分子化合物通过化学反应偶联为配体，与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物构成的，可用于人体或其他哺乳动物体内肿瘤的磁共振(MRI)-荧光双模式成像等医学成像诊断。本专利技术所提供的技术方案如下：一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，为顺磁性金属离子与配体形成的配合物，所述配体具有式1结构式：其中，B为COO-、CH2OSO3-、CH2OPO3-或OA；C为NHC(＝O)CH3、OH、CH3、OCH3、OSO3-、NHSO3-、OPO3-或OA；D为NHC(＝O)CH3、CH3、OCH3、OSO3-、NHSO3-、OPO3-或OA；A具有式2或式3代表的化学结构式：或者其中R1、R3、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m、n、y为1到10的自然数；r是0到10的整数；E具有式4或式5代表的化学结构式：其中R6选自亚烷基、亚芳基、CO、SO、CO(CH2)zCO，或者，选自由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基或一个或多个芳氧基取代的亚烷基或亚芳基，z为1到10的自然数；式1中，a为1～100000，b为1～100000；所述多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂的数均分子量范围为5000至108。优选的，其分子量范围为5000-2000000。具体的，所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。具体的，其分子量范围为5000-2000000。具体的，式1配体中的E具有以下结构：具体的，式1配体中的E具有以下结构：本专利技术还提供了一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂的制备方法，包括以下步骤：1)将H-A与多糖大分子进行偶联反应，所述的多糖具有式6的结构式2)将步骤1)得到的产物与H-E进行偶联反应，得到所述的配体；3)将所述的配体与顺磁性金属离子进行配位反应，得到多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂。具体的，步骤1)中，反应温度为室温；反应时间不低于4h；溶剂为水、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；步骤2)中，反应温度为室温；反应时间不低于48h；溶剂为水、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述配体，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂；步骤3)中，反应温度为室温；反应时间不低于1h；溶剂为水；将反应得到的混合物调节pH至5～8，然后采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂。E为罗丹明B基的五肽(酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸，YIGSR)、九肽(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)的活性衍生物，活性衍生物类型为单环酸酐、双环酸酐、混合酸酐、活性酯、酰氯或酰溴。步骤1)得到的为含有开链或环状多氨多羧酸的多糖类大分子化合物，可参考中国专利技术专利“多糖类大分子顺磁性金属配合物及合成方法和用途.ZL200910063629.X”所述的含有开链或环状多氨多羧酸化合物的多糖类大分子化合物。本专利技术还提供了一种肺癌靶向磁共振及荧光双模式成像诊断试剂，为药用载体和/或赋形体与本专利技术所提供的多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂的水溶液，其中，所述多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂的重量百分含量为0.1-50％，所述药用载体的浓度为0.001-5.0摩尔/升，所述赋形体的浓度为0.001-5.0摩尔/升，所述药用载体为氯化钠和/或葡萄糖，所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆。本专利技术与已有技术相比较,已达到的技术效果:当前癌症治愈的关键在于临床上早期发现、早期诊断、早期治疗，即是否能较早地发现微小病灶，并进行及时有效的治疗。目前临床磁共振成像(MRI)、活体荧光成像(FI)技术均需要在体内引入高浓度的各自相应的成像诊断剂(如磁共振成像造影剂钆二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)、FI探针5-氨基乙酰丙酸(ALA)，使用剂量大于0.1mmol/kg)才能获得有效的成像信号，而高浓度诊断剂会对动物的生理和病理过程产生影响与干扰，具有在体内存留时间短，在体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于，为顺磁性金属离子与配体形成的配合物，所述配体具有式1结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于，为顺磁性金属离子与配体形成的配合物，所述配体具有式1结构式：



其中，B为COO-、CH2OSO3-、CH2OPO3-或OA；C为NHC(＝O)CH3、OH、CH3、OCH3、OSO3-、NHSO3-、OPO3-或OA；D为NHC(＝O)CH3、CH3、OCH3、OSO3-、NHSO3-、OPO3-或OA；
A具有式2或式3代表的化学结构式：


或者
其中R1、R3、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别对应的独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m、n、y为1到10的自然数；r是0到10的整数；
E具有式4或式5代表的化学结构式：






其中R6选自亚烷基、亚芳基、CO、SO、CO(CH2)zCO，或者，选自由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基或一个或多个芳氧基取代的亚烷基或亚芳基，z为1到10的自然数；
式1中，a为1～100000，b为1～100000；
所述多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂的数均分子量范围为5000至108。


2.根据权利要求1所述的多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于：所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。


3.根据权利要求1所述的多糖类磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于：其分子量范围为5000-2000000。


4.根据权利要求1所述的多...

【专利技术属性】
技术研发人员：鄢国平，刘凡，鄢珈睿，王玉芳，朱云路，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42