一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术提供一种电场敏感的聚多巴胺‑聚吡咯纳米载药系统及其制备方法和应用，本发明专利技术通过一步法制备聚多巴胺‑聚吡咯纳米载药系统，在水相体系中加入稳定剂，将吡咯与多巴胺反应聚合形成纳米载药系统，通过控制聚多巴胺的含量，使纳米载药系统中聚多巴胺‑聚吡咯形成三维导电网络，提高了材料的电响应敏感性，能够提高载药系统的生物相容性，提升了药物的负载能力。

【技术实现步骤摘要】
一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统及其制备方法和应用
本专利技术涉及医用材料领域，具体涉及一种电场敏感的聚合物纳米载药系统及其制备方法和应用。
技术介绍
随着纳米技术的发展，纳米载药系统的出现为药物治疗提供了一种新的给药方式。通过设计具有特定结构与功能的纳米载药系统来负载和递送药物，可以提高药物靶向效率，降低整体给药量，起到局部富集的作用。根据病灶处的微环境不同，研究人员可以针对性设计一系列的刺激响应机制，实现药物的自动、自主释放。因此，功能化纳米载药系统的制备对于实现精准治疗具有重要意义。生理放电是细胞在正常生理活动中的一种常见现象。当出现局部病变(例如癫痫发作等)时，部分细胞异常放电，产生意识错乱、肢体强直等现象，严重时可致死。将异常放电作为刺激机制用于药物的响应释放可以快速提高病灶处的局部药物浓度，为该类突发性疾病的治疗与控制提供有效的解决方案。目前，可以实现电响应释放药物的医用材料主要可分为两类，分别是覆膜和纳米颗粒两种。其中，覆膜法是将电场敏感材料原位聚合于电极表面，再插入病灶部位进行药物释放，这种入侵式的治疗方案必然不适用于长期治疗。而纳米颗粒法中，材料的研究对象主要集中于纳米水凝胶、纳米胶束等，其药物负载量、响应效率和生物安全性都无法满足临床治疗需要。基于以上因素，我们认为设计一种安全、高效的电场敏感的纳米载药系统对于基础研究和临床应用都具有重要意义。Xie等人以电还原的形式制备了聚多巴胺-聚吡咯纳米膜用于药物释放，但其释放过程需要插入电极，通过体外给电刺激的方式释放药物(Xieetal.NPGAsiaMaterials(2017)9,e358)。因此，该法必然不适用于长期治疗。本专利技术所制纳米聚合物为50-150nm的纳米颗粒，单分散性极佳，生物相容性好；同时，该系统在生理放电的刺激下，可以释放药物分子，响应限低、释放效率高，可用于一系列生理放电相关疾病的药物递送。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供一种电场敏感的聚合物纳米载药系统及其制备方法，采取如下技术方案：本专利技术以聚多巴胺-聚吡咯为主体，设计一种电响应型药物释放的聚合物纳米载药系统。聚吡咯是一种经典的导电聚合物。在聚吡咯合成过程中加入药物，便可以通过静电作用、氢键、疏水作用等多种分子间作用力负载药物分子；而当聚吡咯受到电场刺激时，聚吡咯与药物分子间的相互作用力被弱化，快速释放药物分子。聚多巴胺是一种药物负载能力较强、生物相容性较好的仿生材料。在聚吡咯中引入聚多巴胺有利于优化纳米材料的水溶性、生物相容性，提高纳米材料的药物负载能力，还可以利用聚多巴胺优异的表面化学实现材料的进一步修饰。本专利技术以多巴胺、吡咯和药物分子为单体，以特定分子量的聚乙烯醇为稳定剂，以过硫酸铵为氧化剂，在水溶液体系中，以特定的组分配比制备药物负载的电场敏感的纳米聚合物，本专利技术涉及的聚合物纳米载药系统采用“一步法”进行制备，制备具体步骤如下：(1)在水相体系中，加入1-20％质量分数的稳定剂，通过加热或搅拌的方式使其溶解,最佳质量分数为5％；(2)当稳定剂完全溶解时，将溶液冷却至0-20℃，加入盐酸调节pH值至弱酸性，最佳冷却温度为4℃；(3)逐滴加入0.1-2％质量分数的吡咯与0.01-3％质量分数多巴胺水溶液，待其混匀后，快速加入0.1-5％质量分数的氧化剂诱导聚合反应，最终产生聚多巴胺-聚吡咯复合物；(4)在避光条件下，继续搅拌，反应半小时以上，进一步地，持续反应时间可在2至48小时，最佳反应时间为12小时；(5)待反应结束后，离心，用水和乙醇洗涤产品，除去未反应物，将形成的聚多巴胺-聚吡咯复合物，置于冰箱保存。进一步地，所述稳定剂为高分子聚合物。进一步地，所述稳定剂可溶于水，所述稳定剂的水解度为50-100％，可与反应物单体产生氢键、配位键、疏水作用等分子间相互作用力。进一步地，所述稳定剂为聚乙烯醇，分子量在2000-200000Da，优选25000-35000Da。进一步地，所述氧化剂为过硫酸铵、三氯化铁、双氧水任意一种或其组合。进一步地，通过上述方法制备的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统，所述聚多巴胺通过共价键、氢键、静电作用、π-π堆积作用力等分子作用力与聚吡咯相连。进一步地，通过控制加入不同质量的吡咯和多巴胺，控制生成的聚多巴胺-聚吡咯复合物中聚多巴胺的质量分数保持在1-15％，优选5％。进一步地，所述聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统粒径50-300nm。进一步地，通过上述方法制备的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统，应用于各类药物的递送。制备药物负载的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统，可在加入稳定剂后，稳定剂可以起到吸附吡咯和多巴胺，起到将单体限定在一定的空间内，加入一定量的药物，其他步骤一致。经过紫外-可见-近红外光谱分析，该聚合物纳米载药系统在400-900nm光谱范围内具有广谱性吸收，在近红外光区具有较强的吸收；经过透射电子显微镜、扫面电子显微镜分析，优化条件下合成的聚合物颗粒为50-150nm，粒径分布均一，单分散性好；经过表面电荷分析仪分析，该聚合物纳米载药系统由于聚多巴胺的引入，整体呈电负性；经过热重分析仪分析，药物负载总量可至20％。本专利技术设计的聚合物纳米载药系统以聚多巴胺和聚吡咯为主体结构。通过引入适量的聚多巴胺，以共价键、氢键、静电作用、π-π堆积等多种作用力与聚吡咯相连，构建三维导电网络。聚多巴胺的引入，可以将原有聚吡咯链状导电的形式拓宽为平面或三维导电结构。当聚多巴胺质量分数为5％时，所制纳米载药系统的导电系数有最大值，比单纯聚吡咯材料高出了两个数量级，大大提高了材料的电响应敏感性。同时，聚多巴胺的引入进一步提高了载药系统的生物相容性，其共轭结构的存在也提升了其药物负载能力；聚多巴胺-聚吡咯纳米材料表面的邻苯二酚结构可用于材料的进一步修饰(例如修饰聚乙二醇、靶向多肽等功能材料)，制备多功能化载药系统。在制备过程中通过引入稳定剂，将单体限定在一定的空间内，限制单体分子在聚合过程中的行为，使其聚合成纳米粒子，适合各类药物的体内递送。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为本专利技术所述聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的微观分子结构示意图；图2为药物分子电刺激响应释放过程示意图。图3为本专利技术所述本专利技术所述聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的扫描电子显微镜分析图。图4为本专利技术所述聚多巴胺-聚吡咯胺纳米载药系统的聚多巴胺分子质量与电导率示意图。图5为纳米载药系统在不同电流强度、不同电响应释放药物效果图。具体的实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在水溶液中加入稳定剂、吡咯、多巴胺、无机酸，混匀至完全溶解，所述稳定剂通过加热或搅拌的方式溶解于水溶液中，利用稳定剂吸附吡咯与多巴胺，所述无机酸将水溶液pH值调节至弱酸性；/n(2)在所述水溶液中加入氧化剂，所述氧化剂诱导聚合反应，产生聚多巴胺-聚吡咯复合物，持续反应时间半小时以上；/n(3)所述聚合反应结束后，离心所述水溶液，以提纯出所述聚多巴胺-聚吡咯复合物；/n(4)除去未反应物。/n

【技术特征摘要】
1.一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在水溶液中加入稳定剂、吡咯、多巴胺、无机酸，混匀至完全溶解，所述稳定剂通过加热或搅拌的方式溶解于水溶液中，利用稳定剂吸附吡咯与多巴胺，所述无机酸将水溶液pH值调节至弱酸性；
(2)在所述水溶液中加入氧化剂，所述氧化剂诱导聚合反应，产生聚多巴胺-聚吡咯复合物，持续反应时间半小时以上；
(3)所述聚合反应结束后，离心所述水溶液，以提纯出所述聚多巴胺-聚吡咯复合物；
(4)除去未反应物。


2.根据权利要求1所述的一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的制备方法，其特征在于，所述吡咯的质量分数为0.1-2％，所述多巴胺的质量分数为0.01-3％。


3.根据权利要求1所述的一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为高分子聚合物，所述稳定剂的质量分数为1-20％。


4.根据权利要求3所述的一种电场敏感的聚多巴胺-聚吡咯纳米载药系统的制备方法，其特征在于，所述稳定剂可溶于水，所述稳定剂的水解度为50-100％，可与反应物单体产生氢键、配位键、疏水作用等分子间相互作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴迪，陈忠，汪仪，费凡，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33