马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺制造技术

本发明专利技术公开一种马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺包括如下重量份原料：分散液C10

【技术实现步骤摘要】
马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺


[0001]本专利技术属于药物制剂制备
，具体涉及马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺。

技术介绍

[0002]青光眼是以视神经病变、视觉功能丧失为特点的眼部疾病。眼压升高是青光眼的主要致盲因素，药物治疗是最主要的治疗方法。目前青光眼的临床用药以滴眼液为主，包括β-受体拮抗剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、胆碱受体激动剂和视神经保护药物等。临床治疗青光眼的药物仍以价格较低且疗效明确的β-受体拮抗剂为主，马来酸噻吗洛尔则是其中使用最广泛的临床用药。
[0003]马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻滞剂，无明显内源性交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液的降眼压作用起效快，给药后20-30min眼压即开始下降，经1-2h达到最大效应，降眼压作用可持续较长时间。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，用药剂量通常较高，一般需要反复给药，容易产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等，且患者顺应性较差。此外，高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药。

技术实现思路

[0004]为了克服上述的技术问题，本专利技术提供马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺。
[0005]本专利技术要解决的技术问题：
[0006]由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，用药剂量通常较高，容易产生明显的全身性副作用。
[0007]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]马来酸噻吗洛尔滴眼液，包括如下重量份原料：
[0009]分散液C10-12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5-7份、水性溶剂20-30份、缓冲液4-6份、稀释剂100-200份和苯扎氯铵0.01-0.03份；
[0010]该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：
[0011]第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；泪液中存在与季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的季胺基基团相互作用的离子，制备的纳米混合液可积聚在前房中以长时间维持局部药物浓度，从而减少给药次数进而降低明显的全身性副作用。
[0012]第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米
混合液；
[0013]第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。冻干过程可用于除去反应过程中加入的有机溶剂，降低有机溶剂的影响；稀释剂的成分与眼泪成分相似，同时成分相似减小滴眼液对眼睛的刺激，质量分数8％的葡萄糖溶液作为冻干保护剂，保证了颗粒在冻干过程中的完整性，在升华过程中不会出现塌陷。
[0014]进一步地，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.8-1混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5-5.2：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。
[0015]进一步地，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。
[0016]进一步地，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：
[0017]步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比100-200mL：1g混合后制得溶液D，备用；模拟眼内浓度环境，促进马来酸噻吗洛尔插入在纳米改性蒙脱土上；
[0018]步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：50-52mL混合后，在频率为50-60kHz条件下，超声10-20min，将温度设置为80-85℃、转速为100-200r/min的条件下搅拌5-6h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；对钠基蒙脱土进行酸化改性后得到的纳米改性蒙脱土，其比表面积相对于未改性前增加，对马来酸噻吗洛尔进行负载，然后以季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型为载体，利用乳化溶剂挥发法制备出纳米混合液，带有正电荷且具有良好的黏膜粘附性能，能提高马来酸噻吗洛尔滴眼液在眼前段的停留时间和生物利用度。
[0019]步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为100-150mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：2-8混合，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。
[0020]进一步地，马来酸噻吗洛尔滴眼液的制备工艺，包括如下步骤：
[0021]第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；
[0022]第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；
[0023]第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，包括如下重量份原料：分散液C10-12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5-7份、水性溶剂20-30份、缓冲液4-6份、稀释剂100-200份和苯扎氯铵0.01-0.03份；该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.8-1混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5-5.2：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。3.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。4.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，马来酸噻吗洛尔纳米颗...

【专利技术属性】
技术研发人员：王联民，贾瑞巧，何井亮，戴丽萍，吕国强，
申请(专利权)人：江苏远恒药业有限公司，
类型：发明
国别省市：