用于治疗癌症的CCL21和检查点抑制剂制造技术

本公开总体上涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的树突细胞与抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的CCL21和检查点抑制剂
[0001]政府支持声明
[0002]本专利技术是在由美国国立卫生研究院(NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH)授予的授权号CA105705下由政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本公开总体上涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将表达CCL21的自体抗原呈递细胞与检查点抑制剂(如抗PD-1抗体)组合施用，以减少受试者的癌症生长和其它症状。

技术介绍

[0004]在美国和世界，肺癌是癌症死亡的最常见原因(1、2)。仅在美国，每年大约有20万人被诊断患有肺癌。在诊断的5年内，几乎85％的肺癌患者将死于所述疾病(3)。高病死率是由两个最主要问题引起的。首先，患者经常被诊断患有晚期疾病。其次，即使在诊断患有早期疾病并已接受治疗的患者中，复发也是常见的。因此，被诊断患有肺癌的大多数患者将在其过程中的某一点患有转移性疾病。
[0005]超过85％的肺癌患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)，其是肺癌组织学的一组(腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌)(4)。转移性NSCLC具有不良预后，其中大多数患者不能实现对化疗的客观应答(13)。化学疗法通常还与不利的副作用概况相关。美国癌症协会(AMERICAN CANCER SOCIETY)的统计揭示了转移性NSCLC的五年生存期为大约1％。对于肿瘤在EGFR或ALK融合中具有活化突变的患者，所述选择在过去的十年中已经改进，但是在PD-1/PD-L1轴的抑制剂的可获得性之前，对于85％的不具有这些分子异常的患者观察到很少的改进。
[0006]尽管已经证明PD-1/PD-L1轴的抑制在一些NSCLC患者中是非常有效的方法，但是大多数患者并未从当前的免疫治疗方法中受益。PD-1抑制剂的初步评估包含先前已经接受标准基于铂的化学疗法的患者(12、14-18)。包含PD-1抑制剂纳武单抗(NIVOLUMAB)和派姆单抗(PEMBROLIZUMAB)以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗(ATEZOLIZUMAB)的各种药剂的研究显示大约20％的患者有客观应答。通常看到持久的应答。
[0007]在KEYNOTE-024试验中，将未经过先前的化学疗法并且在其肿瘤细胞的至少一半中具有PD-L1染色的转移性NSCLC患者随机分配到派姆单抗或基于铂的化学疗法(5)。将近一半的患者用派姆单抗实现了客观应答；并且派姆单抗导致比化学疗法更长的无进展生存期和总体生存期。
[0008]与限于在其细胞的至少一半中具有PD-L1表达的患者的KEYNOTE-024试验相反，用PD-1抑制剂纳武单抗CHECKMATE 026的类似设计的研究包含具有较低PD-L1染色水平的患者(初步分析是在其肿瘤细胞的至少5％中具有染色的患者中)(19)。CHECKMATE 026研究未显示无进展生存期的主要终点的益处，其中中位数和危害比两者在数值上均有利于化学疗法。因此，仍然需要用于初始治疗在其肿瘤细胞的至少一半中不具有PD-L1表达的患者的转移性NSCLC的免疫治疗方法。这包含大多数转移性疾病患者。
[0009]患有IV期NSCLC并且PD-L1染色少于50％的患者目前接受基于铂的化学疗法。化学
疗法的缺点众所周知。除了仅基于铂的化学疗法之外，唯一批准的治疗选择是这种化学疗法(即，卡铂和培美曲塞(PEMETREXED))与派姆单抗的组合。基于非鳞状NSCLC患者的培美曲塞的组织学特异性批准，这种组合仅在非鳞状疾病中批准。这种加速批准将需要完成用于完全批准的大型随机试验。
[0010]先前，许多肿瘤学家还未接受派姆单抗和化学疗法的组合。与仅任一种治疗相比，这种组合已经显示增加患者所经历的毒性。导致批准此方法的研究包含仅123名患者，并且与评估使用PD-1或PD-L1抑制剂的化学疗法的其它研究相比具有有利的结果(20)。进一步地，研究未被设计成稳健地评估生存期，并且因此仍然存在鉴于相关毒性的关于这种组合的价值的开放问题。最近，撤回了在欧洲批准这种组合的申请。然而,最近的研究报道了III期试验，所述试验表明与接受双重化学疗法的患者相比，不考虑PD-L1表达，晚期或转移性NSCLC患者的一线派姆单抗加上化学疗法(培美曲塞加上顺铂或卡铂)在中位数随访(10.5个月)时将死亡风险降低51％(GANDHI等人：“转移性非小细胞肺癌中的派姆单抗加上化学疗法(PEMBROLIZUMAB PLUS CHEMOTHERAPY IN METASTATIC NON-SMALL-CELL LUNG CANCER.)”,《新英格兰医学杂志(N ENGL J MED)》2018年5月31日；378(22):2078-2092)。
[0011]当前，没有批准的用于NSCLC的免疫疗法组合，如将PD-1或PD-L1抑制剂与被设计成增加免疫应答的第二药物组合。已经接受最感兴趣的组合是PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂的组合。纳武单抗(抗PD-1)和伊匹单抗(IPILIMUMAB)(抗CTLA-4)是黑素瘤中的这种类型的批准组合，所述黑素瘤是一种其中每种药剂均单独有效的疾病(21)。来自CHECKMATE 227 III期临床试验的结果表明，与化学疗法相比，当用一线组合纳武单抗+伊匹单抗治疗时，不考虑肿瘤PD-L1的表达，晚期NSCLC(鳞状和非鳞状)和高肿瘤突变负荷的患者具有增加的无进展生存期(PFS)(HELLMANN等人：“具有高肿瘤突变负荷的肺癌中的纳武单抗加上伊匹单抗(NIVOLUMAB PLUS IPILIMUMAB IN LUNG CANCER WITH A HIGH TUMOR MUTATIONAL BURDEN.)”,《新英格兰医学杂志》2018年5月31日；378(22):2093-2104)。
[0012]在另一个随机研究(MYSTIC研究，其是PD-L1抑制剂度伐鲁单抗(DURVALUMAB)和CTLA-4抑制剂曲美木单抗(TREMELIMUMAB)的研究)中，新闻稿(PRESS RELEASE)陈述了在其细胞的至少四分之一中具有PD-L1染色的患者中，使用组合疗法的无进展生存期并不比基于铂的化学疗法更好。
[0013]从患者的角度来看，用于转移性NSCLC的当前疗法显然是次优的(23)。细胞毒性化学疗法诱导显著的毒性，而没有能力治愈转移性NSCLC患者。用PD-1/PD-L1轴的抑制剂已经清楚地看到了持久的应答。然而，在作为此试验的一部分被评估的患者群体中，预期不超过15％的患者实现客观应答，并且预期持久应答甚至更少。在这种结果目前不太可能的环境中，特别是鉴于免疫治疗方法的通常有利的副作用概况，持久临床益处的潜力使得这种方法对于将适合于试验的患者群体是相当吸引人的。
[0014]公布为WO2016/073759的国际申请PCT/US2015/059297通过引用整体并入本文。

技术实现思路

[0015]本公开提供了一种用于治疗受试者的癌症和减少所述受试者的肿瘤进展的改进方法，所述方法包括施用次级淋巴组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的具有高突变负荷的癌症或实体瘤的方法，所述方法包括：a.向所述受试者施用(i)SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸的细胞或(iv)其任何组合，以及b.向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：CTLA-4抑制剂、CTLA-4受体抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1-L2抑制剂、4-lBB抑制剂、OX40抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂或其组合。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体，任选地单克隆抗体。4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，任选地伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremilimumab)。5.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自由以下组成的组的PD1抑制剂：纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、兰伯丽珠单抗(Lambrolizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗(Atezolizumab)以及AMP-224、AMP224、AUNP12、BGB108、MCLA134、MEDI0680、PDROOl、REGN2810、SHR1210、STIAl lOX、STIAl l lO和TSR042。6.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自由以下组成的组的PD-L1抑制剂：BMS-936559、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB0010718C、ALN-PDL、BGBA317、KD033、KY1003、STIA100X、STIA1010、STIA1011、STIA1012和STIA1014。7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述SLC多肽包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列。8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中将对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸插入到载体中，并且向所述受试者施用所述载体。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述载体是腺病毒载体。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述腺病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体。11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中包括对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸的所述细胞是抗原呈递细胞(APC)。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述APC是树突细胞。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述树突细胞对所述受试者是自体的。14.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用包括对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸的至少或约1
×
106个细胞。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述细胞在24小时时间段内每1
×
106个细胞产生至少或约0.25ng的CCL21。16.根据权利要求1到15中任一项所述的方法，其中所述受试者包括实体瘤，并且向所述受试者瘤内施用所述细胞。17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述实体瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)实体瘤。18.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中在免疫检查点抑制剂之前向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所
述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。19.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中在所述免疫检查点抑制剂之前约2周向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。20.根据权利要求1到19中任一项所述的方法，其中超过一次向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。21.根据权利要求20所述的方法，其中每月一次向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。22.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中超过一次向所述受试者施用所述免疫检查点抑制剂。23.根据权利要求22所述的方法，其中每2周一次向所述受试者施用所述免疫检查点抑制剂。24.一种治疗受试者的癌症或实体瘤的方法，所述方法包括以下步骤：a.鉴定高突变负荷在所述受试者的肿瘤中的存在；b.向具有高突变负荷肿瘤的所述受试者施用(i)SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的细胞或(iv)其任何组合，以及c.向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：CTLA-4抑制剂、CTLA-4受体抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1-L2抑制剂、4-lBB抑制剂、OX40抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂或其组合。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗体，任选地单克隆抗体。27.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，任选地伊匹单抗或曲美木单抗。28.根据权利要求24到26中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自由以下组成的组的PD1抑制剂：纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、兰伯丽珠单抗、BMS-936559、阿特珠单抗以及AMP-224、AMP224、AUNP12、BGB108、MCLA134、MEDI0680、PDROOl、REGN2810、SHR1210、STIAl lOX、STIAlllO和TSR042。29.根据权利要求24到26中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自由以下组成的组的PD-L1抑制剂：BMS-936559、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB0010718C、ALN-PDL、BGBA317、KD033、KY1003、STIA100X、STIA1010、STIA1011、STIA1012和STIA1014。30.根据权利要求24到29中任一项所述的方法，其中所述SLC多肽包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列。31.根据权利要求24到30中任一项所述的方法，其中将对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸插入到载体中，并且向所述受试者施用所述载体。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述载体是腺病毒载体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述腺病毒载体是复制缺陷型腺病毒载体。34.根据权利要求24到31中任一项所述的方法，其中包括对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸的所述细胞是抗原呈递细胞(APC)。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述APC是树突细胞。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述树突细胞对所述受试者是自体的。37.根据权利要求24到36中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少或约1
×
106个包括对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸的细胞。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述细胞在24小时时间段内每1
×
106个细胞产生至少或约0.25ng的CCL21。39.根据权利要求24到38中任一项所述的方法，其中所述受试者包括实体瘤，并且向所述受试者瘤内施用所述细胞。40.根据权利要求24到38中任一项所述的方法，其中所述实体瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)实体瘤。41.根据权利要求24到40中任一项所述的方法，其中在免疫检查点抑制剂之前向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。42.根据权利要求24到40中任一项所述的方法，其中在所述免疫检查点抑制剂之前约2周向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。43.根据权利要求24到42中任一项所述的方法，其中超过一次向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进行编码的所述多核苷酸；(iii)包括对所述SLC多肽进行编码的多核苷酸的所述细胞或(iv)其任何组合。44.根据权利要求43所述的方法，其中每月一次向所述受试者施用(i)所述SLC多肽；(ii)对所述SLC多肽进...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：美国政府退伍军人事务部，
类型：发明
国别省市：