阿帕替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2

【技术实现步骤摘要】
氨基苯基)环戊基甲腈配用3-6mL二甲基乙酰胺（可不再使用其他有机溶剂）。
[0013]任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶（如使用甲醇和水的混合液，甲醇和水的体积比可为4:1），得到阿帕替尼。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。析晶前，可先用乙酸乙酯和水萃取浓缩反应物混合液。
[0014]本专利技术的有益效果为：本专利技术克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到了全新的制备路线，而且，专利技术人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单，这些效果远超现有技术，是预料不到的。
具体实施方式
[0015]实施例1：将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与22mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
[0016]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，浓缩至50mL然后加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体17.9g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为91%。
[0017]MS：398 .3(M+H) ；1H NMR(CDCl3)δ：8.53(s,3H),8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.57(d, 2H),7.47(d, 2H),6.68-6.60(m,1H),4.77(d,2H),2.49(s,2H),2.13-1.92(m,8H)实施例2：将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、100mL二甲基乙酰胺于烧瓶中混合，然后缓慢滴加亚硫酰氯66mol，开启搅拌，在60℃保温进行成酰氯反应1h，冷却至室温，减压浓缩，然后再加入100 m L二甲基乙酰胺再次蒸馏，重复数次直至亚硫酰氯除尽，所得溶液直接用于下一步反应。
[0018]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、100mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体15.6g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为89%。
[0019]实施例3：将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与27.5mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
[0020]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，
加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体19.5g，经鉴定为阿帕替尼，纯度高达96%。
[0021]实施例4：将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与33mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。
[0022]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体18.7g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为90%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯，进行酰氯化反应。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；并列任选地，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯摩尔比为1:1.1-1.5，如为1:1.2。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述有机胺与2-[(...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书三页，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：