吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Na

【技术实现步骤摘要】
吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是其作为Na
V
抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻疼痛和与疼痛相关的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。统计数据显示，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
[0003]疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，Na
V
)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
[0004]Na
V
是一类跨膜离子通道蛋白。这些蛋白由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成。根据α亚基的不同可以分为9种亚型，Na
V
l.l～Na
V
1.9。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征。根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Na
V
1.1、Na
V
1.2、Na
V
1.3和Na
V
1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23-24，它们在神经元中大量表达。Na
V
1.5、Na
V
1.8和Na
V
1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24。其中，Na
V
1.5主要存在于心肌细胞中，Na
V 1.8、Na
V l.9存在于外周神经系统。Na
V
1.4和Na
V
1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经系统中大量存在。局部麻醉药利多卡因通过抑制Na
V
来止痛。而非选择性的Na
V
抑制剂，例如拉莫三嗪、拉科酰胺和美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。
[0005]Na
V
1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达Na
V 1.8的神经元内，动作电位的上升主要由Na
V
1.8电流构成。在研究神经性疼痛的一些模型中，神经损伤会使Na
V
1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用Na
V
1.8反义寡核苷酸在降低Na
V
1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶(carrageenan)后，DRG神经元中Na
V
1.8的表达有所上升。Na
V
1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的Na
V
1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Na
V
1.8具有成
为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
[0006]临床中使用的Na
V
抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。Na
V
1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制Na
V
1.8可以有效地减少副作用。有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的Na
V
1.8抑制剂。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0011]M选自O、CR
e
R
f
或S；
[0012]R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
[0013]R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH2OR
w
、环烷基和杂环基；R
w
选自氢原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q
+
、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q
+
和-PO(O-)2W
2+
；Q
+
为药学上可接受的单价阳离子；W
2+
为药学上可接受的二价阳离子；
[0014]R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0015]R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基和杂环基；
[0017]R6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O-M
+
，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O-M
+
中的一个或多个取代基所取代；M
+
为药学上可接受的单价阳离子；
[0018]R
e
或R
f...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；M选自O、CR
e
R
f
或S；R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH2OR
w
、环烷基和杂环基；R
w
选自氢原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q
+
、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q
+
和-PO(O-)2W
2+
；Q
+
为药学上可接受的单价阳离子；W
2+
为药学上可接受的二价阳离子；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基和杂环基；R6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O-M
+
，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O-M
+
中的一个或多个取代基所取代；M
+
为药学上可接受的单价阳离子；R
e
或R
f
各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、环烷基和杂环基；或者R
e
与R
f
与所连的碳原子形成环烷基或杂环基；s为0、1、2、3、4或5；n为0、1、2或3；且m为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R2为氢原子或烷基，优选氢原子。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A为芳基，优选苯基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的n为2。5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中所述的环A、R1、R2、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中所述的环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中所述的R1、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合
物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中所述的R
3a
或R
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R
3a
或R
3b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；R
4a
或R
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；所述的R1、R5和m如权利要求1中所定义。9.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，郁楠，赵守莉，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：