本文涉及新配方，尤其提供了下面所述的2
【技术实现步骤摘要】
新配方
[0001]本申请为2014年11月06日提交的、专利技术名称为“新配方”的PCT申请PCT/US2014/064441的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2016年5月6日，申请号为201480061066.X。
[0002]本申请要求2013年11月6日提交的美国临时申请61/900,878，61/900,946，和61/900,919的在先申请的优先权。
[0003]本专利技术涉及2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的新配方及其使用方法。
技术介绍
[0004]水通道蛋白是作为水通道使用以调节水进出细胞的细胞膜蛋白。尽管通过细胞膜可以进行一定程度的水的被动的扩散或渗透，但是水的快速和选择性的进出涉及水通道蛋白。这些水通道蛋白选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质的通过，由此保持细胞的膜电位。水通道蛋白实际上存在于所有的的生命形式中，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们遍布全身体内的细胞。
[0005]水通道蛋白抑制剂，例如AQP4和/或AQP2的抑制剂，可用于治疗或控制水失调疾病，例如水肿(更具体地说大脑和脊髓的水肿)，低钠血症，和过量的流体保留，以及疾病例如癫痫，视网膜缺血和其它眼部疾病，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，和视神经脊髓炎，以及偏头痛。
[0006]在本专利申请递交前，没有已知的特异性的、验证的水通道蛋白抑制剂，例如AQP4或APQ2。曾经有报道某些抗癫痫或磺胺药物(例如acetylsulfanilamide，乙酰唑胺，6-乙氧基-苯并噻唑-2-磺酰胺，托吡酯，唑尼沙胺，苯妥英，拉莫三嗪，和舒马普坦)可能抑制APQ4，但后来证明是不正确的。Yang et al.，Bioorganic and Medicinal Chemstry，2008，16，7489-7493.没有APQ2作为抑制剂的直接报道。
[0007]因此，需要一种选择性地抑制水通道蛋白的化合物。此外，需要一种可用于递送选择性抑制水通道蛋白的化合物并可容易地给予患者的制剂。
技术实现思路
[0008]本专利技术提供了药物组合物及其用途，该组合物包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯(式I)：
[0009][0010]本专利技术还提供了包含2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的试剂盒。
[0011]还提供了一种治疗或控制由水通道蛋白介导的疾病或病症的方法，例如由水失衡引起的疾病和其它疾病，例如脑或脊髓水肿，例如脑水肿，例如由头部外伤引起的脑水肿，或因其它原因，像缺血性中风，脑胶质瘤，脑膜炎，急性高原病，癫痫，感染，代谢障碍，缺氧(包括一般系统性缺氧，由于心脏骤停引起的缺氧)，水中毒，肝功能衰竭，肝性脑病，糖尿病酮症酸中毒，脓肿，子痫，克雅氏病，狼疮脑炎，心脏骤停，微重力和/或辐射暴露，或创伤性中枢神经系统手术，例如神经外科手术，血管内血栓切除，脊髓穿刺，动脉瘤修复或深部脑刺激或者，例如脊髓创伤引起的脊髓水肿，例如脊髓压迫；或视神经水肿，例如微重力和/或辐射暴露引起的视神经水肿；或者视网膜水肿；或者肺水肿；或者低钠血症或过量液体潴留，例如因之心脏衰竭(HF)，肝硬化，肾病疾病，抗利尿激素分泌(SIADH)，或不育治疗症；或者卵巢过度刺激综合征；或者癫痫，视网膜缺血，或在眼内压和/或组织水合，心肌缺血，心肌缺血/再灌注损伤，心肌梗死，心肌缺氧，充血性心脏衰竭，脓毒病，视神经脊髓炎，或成胶质细胞瘤异常相关的其它眼部疾病；或者纤维肌痛；或者多发性硬化症；或者偏头痛，本方法包括对有此需要患者施用包含治疗有效量的2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯的药物组合物。
[0012]本专利技术其它方面的应用可从下文提供的详细描述中显而易见。但是应当理解，详细描述和具体实施例子，虽然是本专利技术的优选实施例，但仅用于说明的目的，而不是意在限制本专利技术的公开的范围。
附图说明
[0013]图1描述了使用0.76mg/Kg的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的水毒性模型小鼠的存活百分数曲线。
[0014]图2描述了使用MRI脑容量分析方法分析N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)对水毒性模型小鼠的脑水肿的抑制，n＝14小鼠/治疗。显示了无药物和0.76mg/Kg化合物I的水肿时程的对照。在第一次注射后扫描期间，在5.67min的第一个时间点对应脑中部处的扫描切片。以类似方式放置其它时间点。将数据拟合成单一指数方程：V/V0＝V
i
+dV
max
(1-e
(-kt)
)；其中V/V0＝相对的脑容量，V
i
＝起始相对脑容量，dV
max
＝相对脑容量的最大改变，k＝一级常数数率(min-1
)，和t＝以分钟计的时间。
[0015]图3描述了用于高通量筛选的钙黄素荧光终点测定分析。
[0016]图4描述了使用细胞爆裂水通道蛋白实验的命中记录的验证，插图显示了5-氯-N-(3，5-二氯苯基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物3)的结构。
[0017]图5描述了使用0.76/mg/Kg的N-[3，5-二(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物I)的水中毒模型小鼠的颅内压(ICP)的下降。
[0018]图6描绘由2-((3，5-二(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯基磷酸双乙醇胺盐转化的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)血浆和血清水平。
[0019]图7描述小鼠缺血性发作时的中脑动脉堵塞的模型(MCAo)。
[0020]图8描述了小鼠中脑动脉闭塞模型(MCAo)中脑半球容量的相对变化
[0021]图9描述了用盐水(无药物，
·
)或2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基磷酸二钠盐(о)(化合物5)根据MCAo治疗小鼠的神经学结果。
[0022]图10描述了从2-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基-4-氯苯基二氢磷酸酯和三碱的溶液转化的N-[3，5-双(三氟甲基)苯基〕-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)的血浆和血清水平。
[0023]专利技术详述
[0024]如下优选实施方案的描述实际上仅为实例性的，且绝不欲以限定本专利技术，其应用，或使用。
[0025]如本文所用，“治疗有效量”是指当施用于人或非人类患者，以提供治疗益处，例如症状的改善，减缓疾病的发展，或预防疾病的有效量。以获得治疗益处的特定剂量物质的给药，当然，根据病例的特定情况决定，所说的特定情况举例来说，施用的具体药物，给药途径，所治疗的病症，患者的具体情况。
[0026]如本文所用，“磷酸钠”指的是磷酸二氢钠(磷酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}-4-氯苯基二氢磷酸酯和一种或多种碱。2.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，所述的方法包括混合式I化合物和一种或多种碱。3.一种试剂盒，所述试剂盒包含权利要求1所述的药物组合物。4.一种盐溶液，其包含水和由式I化合物与以下物质形成的盐：胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)吡咯烷，氨基酸(例如精氨酸和/或赖氨酸)，单-和/或多羟基烷基胺，和/或其盐，例如H2NR
20
、HNR
20
R
21
、NR
20
R
21
R
22
和/或其盐，其中每个R
20
、R
21
和R
22
独立地是C
1-8
烷基(例如C
1-6-烷基，例如C
1-4-烷基，例如C
2-烷基，例如-CH3)，所述C
1-8
烷基任选地被一个或多个-OH取代(例如任选地被1-8个-OH取代，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如三(羟甲基)氨基甲烷(也称为tris碱)和/或其盐(例如三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(也称为tris乙酸盐)，葡甲胺，二甲基乙醇胺，二乙胺，二乙基乙醇胺，和/或二乙醇胺)，例如任何前述的胺和/或其盐，其中该胺和/或其盐的共轭酸具有的pKa值为6、7、8、9或10至11，例如约6、7、8或9至10，例如大约7和9之间，例如约8和9之间，其中所述盐溶液用于注射；或者一种盐溶液，其包含具有式II的化合物
其中所述盐溶液用于注射；或者一种盐溶液，其包含具有式III的化合物其中所述盐溶液用于注射。5.一种用于制备权利要求4所述的盐溶液的方法，其包括在水溶液中混合具有式I的化合物和胺和/或其盐(例如吗啉，哌嗪，苯乙苄胺，苄星，三甲基甘氨酸，海巴明，4-(2-羟基乙基)吗啉，1-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：埃罗米克斯公司，
类型：发明
国别省市：
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