具有高粘弹性和高内聚性的透明质酸填充剂制造技术

本发明专利技术的透明质酸填充剂显示出改善的高粘弹性流动特性，因此表现出单相透明质酸填充剂和双相透明质酸填充剂两者的优点，使得当被注射入皮肤中时，该透明质酸填充剂可以长时间保留形状和低移动性，从而减少皱纹，并修复或增大软组织例如脸颊、乳房、鼻子、嘴唇和臀部的体积。此外，所述透明质酸填充剂可适当地用于修正轮廓，并且即使在制备过程期间使用少量交联剂来制备时，也可增加在人体中的保留时间，且副作用可忽略不计。且副作用可忽略不计。且副作用可忽略不计。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有高粘弹性和高内聚性的透明质酸填充剂


[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求基于2018年7月6日提交的10-2018-0078989号韩国专利申请的优先权权益，并将相应的韩国专利申请中公开的全部内容作为本说明书的一部分并入。
[0003]本专利技术涉及一种透明质酸填充剂，更具体地涉及一种同时具有单相透明质酸(HA)填充剂的高内聚性和双相透明质酸填充剂的高弹性的透明质酸填充剂，及其制备方法。

技术介绍

[0004]人的皮肤组织通过包含诸如胶原蛋白、弹性蛋白等蛋白质和糖胺聚糖的细胞外基质来维持其结构，但当由于外部冲击、疾病或老化等导致出现软组织缺陷时，组织增强例如软组织增强已用于医学和美容目的。这种增强通过整形外科手术完成，或者通过将生物组织或合成的聚合物化学物质注射到该区域中来增加和扩充软组织的体积，从而以非外科方式修复和修正其形状。然后，一种作为与皮肤组织相似的组分并被插入到特定部位以扩充软组织、从而美容性扩充脸颊、嘴唇、乳房、臀部等的体积并通过减少皮肤细纹和深纹来用于抗皱或轮廓修正的物质，被称为软组织增量材料(soft tissue augmentation material)，通常被称为真皮填充剂(dermal filler)。关于这种填充剂最初开发的第一代真皮填充剂包括通过提取源自于动物、即牛或猪等的动物蛋白所制备的产品，例如Zyderm和Zyplast，以及使用人胶原蛋白的Cosmoderm或Cosmoplast，等等，但由于效果持续时间短以及在手术前一个月进行皮肤敏化测试的不便，近来已经很少运用它们。
[0005]第二代填充剂是透明质酸(以下也称为
‘
HA
’
)填充剂，效果持续时间比胶原蛋白填充剂长并由与人体组分相似的多糖(N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸)组成，因此其副作用较少且易于操作和去除，并且可以通过吸引水来维持皮肤的水分、体积和弹性，因此作为皮肤填充剂具有适合的优势。
[0006]然而，透明质酸本身显示在人体中的半衰期短，只有几个小时，因此在应用中受到限制，并由此已经进行了研究以通过交联来增加半衰期(内部持久性)。例如，美国专利号4,582,865公开了一种使用二乙烯基砜(DVS)作为交联剂而交联的透明质酸衍生物，其水凝胶形式已经以商品名上市，美国专利号5,827,937公开了一种使用多官能环氧化合物作为交联剂来制备透明质酸衍生物交联产品的方法，其中是一种使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)作为交联剂制备的水凝胶形式的透明质酸交联产品，已获美国FDA批准，并可在全球范围内作为组织增强填充剂使用。
[0007]这样的交联透明质酸填充剂包括由单相制成的填充剂(单相HA填充剂)和由双相制成的填充剂(双相HA填充剂)。单相透明质酸填充剂使用包含交联透明质酸的均质液体样水凝胶来制备，因而通常具有低弹性和高内聚性。因此，当将单相透明质酸填充剂注射到皮肤中时，不太可能偏离注射部位，但问题在于不能长时间维持注射形式并且术后的形状(形式)保留时间仅为约2个月。
[0008]双相透明质酸填充剂是通过将交联透明质酸粒子单独或与接近于液体的非交联
透明质酸(未处理的非交联透明质酸(线性HA))混合而制备的，因此通常具有高弹性和低内聚性。因此，当注射双相HA填充剂时，可以长时间维持其形状，但问题在于偏离注射部位的可能性高。双相HA填充剂的代表性实例是前述的(Galderma产品)。
[0009]因此，单相HA填充剂和双相HA填充剂分别具有优点和缺点，并且常规上，有将上述填充剂混合以具有单相透明质酸填充剂和双相透明质酸填充剂的所有性质的实例，但是在这种情况下，单相透明质酸填充剂和双相透明质酸填充剂的优点也一起大为降低，因此不适合作为填充剂。因而，需要一种可以长时间维持其形状同时偏离注射部位的可能性低的填充剂。

技术实现思路

[0010]【技术问题】
[0011]提出本专利技术来解决上述问题，本专利技术的一个目的是提供一种具有作为单相HA填充剂和双相HA填充剂的优点的高粘弹性和内聚性的填充剂，即，一种可以长时间维持形状同时不太可能从注射部位逸出、并且可以注射到人体皮肤中以用于改善皱纹并塑形的填充剂。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种制备这样的填充剂的方法。
[0013]【技术解决方案】
[0014]已经专利技术出本申请来解决现有技术的上述问题，并且当透明质酸满足诸如特定分子量和交联度的条件时，它同时具有单相填充剂的高内聚性和双相填充剂的高粘弹性，因此，已经证实，当注射到皮肤中时，它可以容易地制成期望的形式并可以维持期望的时间，从而完成了本专利技术。
[0015]因此，作为一个方面，本专利技术涉及一种具有高粘弹性和内聚性、从而显示出单相填充剂和双相填充剂两者的性质的透明质酸填充剂；一种填充有所述填充剂的预填充注射器；一种含有所述填充剂的用于软组织增量的生物材料；或一种改善皱纹的方法，所述方法包含将其注射到生物组织中。
[0016]本专利技术的填充剂中包含的透明质酸(以下也称为
‘
HA
’
)是一种由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸组成的重复单元在其中线性连接的生物聚合物材料，它在眼睛的玻璃体液、关节滑液、鸡冠等中大量存在，并因其具有出色的生物相容性，已被广泛用于医疗和医疗器材，例如眼科手术辅助材料、关节功能改善剂、药物递送材料、滴眼剂、抗皱剂或美容用品。具体而言，本专利技术的填充剂中包含的透明质酸，除透明质酸以外，还可以是指其盐。透明质酸的盐包括例如无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴等；以及有机盐，例如四丁基透明质酸铵等，但不限于此。
[0017]另外，优选地，透明质酸或其盐可通过适当的交联剂进行交联。
[0018]交联透明质酸衍生物可通过使用交联剂使上述透明质酸本身或其盐交联而制备。对于交联，可使用在碱性水溶液下使用交联剂的方法。所述碱性水溶液包括NaOH、KOH、优选NaOH水溶液，但不限于此。然后，在NaOH水溶液的情况下，其使用浓度可以为0.1N至0.5N。即使当使用低浓度和少量的交联剂时，本专利技术的填充剂中包含的交联透明质酸也特别显示出高粘弹性和内聚性。相对于1摩尔作为透明质酸或其盐中的单元的N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸，交联剂的浓度可以为1至10mol％。
[0019]所述交联剂是包含两个或更多个环氧官能团的化合物并且它可以变化，作为优选的实例，它包括丁二醇二缩水甘油醚(1,4-丁二醇二缩水甘油醚：BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、己二醇二缩水甘油醚(1,6-己二醇二缩水甘油醚)、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、双环氧丙氧基乙烯(1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯)、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚等，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种透明质酸水凝胶填充剂，所述填充剂包含透明质酸、其盐或交联透明质酸，并且当通过流变仪测量时在1Hz的角速度下具有6
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104cP或更高的复数粘度，并且表现出400Pa或更高的储能模量G'，并且具有30gf或更高的内聚性。2.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述填充剂具有单相和双相填充剂两者的性质。3.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述透明质酸是交联透明质酸。4.根据权利要求2所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述交联透明质酸是分子量为2,500,000Da或更高的透明质酸在其中交联的交联透明质酸。5.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述交联剂是选自以下的一种或多种：丁二醇二缩水甘油醚(1,4-丁二醇二缩水甘油醚：BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、己二醇二缩水甘油醚(1,6-己二醇二缩水甘油醚)、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、双环氧丙氧基乙烯(1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯)、季戊四醇聚缩水甘油醚和山梨糖醇聚缩水甘油醚。6.根据权利要求5所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述交联剂是丁二醇二缩水甘油醚(1,4-丁二醇二缩水甘油醚：BDDE)。7.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其还包含麻醉剂。8.根据权利要求7所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述麻醉剂是利多卡因或其盐。9.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述填充剂用于皮肤注射。10.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述填充剂用于软组织增量。11.根据权利要求1所述的透明质酸水凝胶填充剂，其中所述填充剂用于抗皱、软组织增量或体积扩充、或轮廓修正。12.一种透明质酸水凝胶填充剂，所述填充剂包含透明质酸、其盐或交联透明质酸，并且当通过流变仪测量时在1Hz的角速度下具有6
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104cP或更高的复数粘度，并且表现出400Pa或更高的储能弹性模量G'，并且具有30gf或更高的内聚性，并且包含相对于所述透明质酸或其盐中1摩尔的N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸，浓度为1mol％至10mol％的交联剂。13.根据权利要求12所述的透明质酸水凝胶填充剂，其包含相对于所述透明质酸或其盐中1摩尔的N-乙酰基-D-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张澈，李忠，金志宣，郑现太，李昌泫，苏震彦，李华娟，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：