使用中性粒细胞调节剂与免疫检查点调节剂的组合的癌症治疗制造技术

本公开提供了在对象中治疗癌症的方法。该方法包括在所述对象中测量选自下组的生物标记物的基础水平的步骤：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用中性粒细胞调节剂与免疫检查点调节剂的组合的癌症治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年02月17日提交的美国临时专利申请号62/631,771和2018年11月08日提交的美国临时专利申请号62/757,729的优先权，其公开内容通过引用并入本申请。
专利

[0003]本专利技术总体上涉及癌症治疗。特别地，本专利技术涉及使用中性粒细胞调节剂与免疫检查点调节剂的组合治疗癌症的方法。

技术介绍

[0004]调节患者自身免疫系统来对抗肿瘤的癌症免疫疗法突显了癌细胞进化以避免免疫监视机制(例如，通过增强对由癌症相关基因改变表达的肿瘤抗原的免疫耐受)的重要性。以针对PD-1、PD-L1或CTLA4的单克隆抗体为代表的几种免疫检查点抑制剂，已使越来越多种类的一些癌症患者产生了显著且持久的应答。然而，目前作为单一药物的免疫疗法(如PD-1或PD-L1阻断)在癌症患者中仅表现出有限的应答(参见，例如，Padmanee Sharma和James P.Allison,“Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy:Toward Combination Strategies with Curative Potential”Cell(2015)161:205-214)。
[0005]为了扩展癌症免疫疗法的应用，已探索了调节免疫检查点途径活性的组合疗法。例如，已检测了c-Met抑制剂与PD-1抗体的组合(参见，例如，WO 2017/106810；Glodde等，Immunity(2017)47:789-802)。然而，对c-Met抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗的反应性取决于背景(Glodde等，Immunity(2017)47:789-802)。因此，对开发新的方法来增加组合免疫疗法治疗癌症的反应性存在持续的需求。

技术实现思路

[0006]在一个方面中，本公开提供了一种治疗患有癌症的对象的方法。在一个实施方式中，所述方法包括：测量来自所述对象的样品中的选自下组的生物标记物的基础水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)；确定所述生物标记物的所述基础水平等于或高于阈值；和向所述对象施用治疗有效量的中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。
[0007]在另一个实施方式中，所述方法包括：测量所述对象中的选自下组的生物标记物的第一水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和NLR；在一段时间内向所述对象施用免疫检查点的调节剂；测量所述对象中的所述生物标记物的第二水平；确定所述生物标记物的所述第二水平与生物标记物的所述第一水平之间的差异等于或高于临界值；和向所述对象施用治疗有效量的中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。
[0008]在又一个实施方式中，本公开的方法向所述对象施用治疗有效量的c-Met抑制剂和抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的组合。
附图说明
[0009]图1A-1C说明了在MC-38同源结肠癌模型中c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合的协同作用。图1A说明了实验设计。图1B说明了c-Met抑制剂(APL-101)和抗PD-1抗体的组合协同抑制肿瘤生长。图1C说明了单独或组合使用c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的治疗不会影响所治疗小鼠的体重。
[0010]图2A-2C说明了在H-22同源肝细胞癌模型中c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合的协同作用。图2A说明了实验设计。图2B说明了c-Met抑制剂(APL-101)和抗PD-1抗体的组合协同抑制肿瘤生长。图2C说明了单独或组合使用c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的治疗不会影响所治疗小鼠的体重。
[0011]图3A-3C说明了在RENCA同源肾细胞癌模型中c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合的协同作用。图3A说明了实验设计。图3B说明了c-Met抑制剂(APL-101)和抗PD-1抗体的组合协同抑制肿瘤生长。图3C说明了单独或组合使用c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的治疗不会影响所治疗小鼠的体重。
[0012]图4A-4C说明了c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合降低了肿瘤微环境中的中性粒细胞百分比。图4A说明了在IHC分析中抗PD-1抗体的治疗增加了c-Met阳性中性粒细胞。图4B说明了c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合降低了肿瘤微环境中的中性粒细胞百分比。图4C说明了抗PD-1抗体的治疗增加了外周循环中的c-Met阳性中性粒细胞，以及c-Met抑制剂和抗PD-1抗体的组合降低了外周循环中的中性粒细胞百分比。
[0013]图5是抗PD1与c-Met抑制剂联合免疫疗法的1期研究示意图。
[0014]图6是抗PD1与c-Met抑制剂联合免疫疗法的2期研究示意图。
[0015]专利技术详述
[0016]在更详细地描述本公开之前，应理解，本公开不限于所描述的特定实施方式，并且因此当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，而无意于限制本专利技术，因为本公开的范围将仅由所附权利要求限制。
[0017]除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的类似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。
[0018]本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利均被具体地和单独地指出通过引用并入本文一样，并且通过引用并入本文以公开和描述与引用出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是针对其在申请日之前的公开内容，不应将其解释为承认本公开由于在先公开而无权早于该出版物。此外，提供的公开日期可能与实际公开日期不同，所述实际公开日期可能需要独立确认。
[0019]对于本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，本文描述和示出的每个单独的实施方式具有离散的组件和特征，其可以容易地与其他几个实施方式中的任何一个的特征分离或组合在一起，且不脱离本公开的范围或主旨。任何所述方法都可以以所述事件的顺序或逻辑上可能的任何其他顺序执行。
[0020]定义
[0021]提供下述定义以帮助读者。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其他科学或医学术语或专门用语旨在具有化学和医学领域技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或易于参考，在此定义了具有通常理解含义的术语，并且在本文中包括这样的定义不应被解释为表示与本领域通常理解的术语的定义之间具有实质性差异。
[0022]除非上下文另外明确指出，否则如在本文中所使用的单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数引用。
[0023]如在本文中所使用的，术语“施用”是指向对象提供药剂或组合物，包括但不限于由医学专业人员施用或自我施用。
[0024]如在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：测量来自所述对象的样品中的选自下组的生物标记物的基础水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR)；确定所述生物标记物的所述基础水平等于或高于阈值；和向所述对象施用中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标记物是NLR且所述阈值是3。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自下组：肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液系统癌症、白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌或肝细胞癌。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述中性粒细胞调节剂是c-Met抑制剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述c-Met抑制剂选自下组：克唑替尼、卡博替尼、APL-101、PLB1001、伯瑞替尼、SU11274、PHA665752、K252a、PF-2341066、AM7、JNJ-38877605、PF-04217903、MK2461、GSK1363089(XL880，福雷替尼)、AMG458、替凡替尼(ARQ197)、INCB28060(INC280，卡马替尼)、E7050、BMS-777607、沃利替尼(volitinib)、HQP-8361、merestinib、ARGX-111、onartuzumab、rilotumumab、emibetuzumab和XL184。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述c-Met抑制剂是抗c-Met抗体。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点选自下组：PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-1、CTLA-4、VISTA、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、284、ICOS、HVEM、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-4、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、284(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT和A2aR。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点的调节剂是抗体或化合物。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫检查点的调节剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是APL-501、GB226或genolimzumab。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体是APL-502或TQB2450。13.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：测量所述对象中的选自下组的生物标记物的第一水平：肝细胞生长因子、中性粒细胞绝对计数、c-Met+中性粒细胞和NLR；在一段时间内向所述对象施用免疫检查点的调节剂；测量所述对象中的所述生物标记物的第二水平；确定所述生物标记物的所述第二水平与生物标记物的所述第一水平之间的差异等于或高于临界值；和向所述对象施用中性粒细胞调节剂和免疫检查点调节剂的组合。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述生物标记物是NLR且所述临界值是2。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述生物标记物的所述第一水平小于阈值。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述生物标记物是NLR且所述阈值是3。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症选自下组：肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、血液系统癌症、白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。18.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)或肝细胞癌。19.根据权利要求13所述的方法，其中所述中性粒细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：冠科美博有限公司，
类型：发明
国别省市：