一种氯化琥珀胆碱注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氯化琥珀胆碱注射液及其制备方法，每1000L份所述注射液中含有以下重量份的组分：氯化琥珀胆碱20份、抑菌剂1

【技术实现步骤摘要】
一种氯化琥珀胆碱注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种氯化琥珀胆碱注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]氯化琥珀胆碱为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味咸，极易溶于水，与烟碱样受体结合后，产生稳定的除极作用，引起骨骼肌松弛。临床上主要用于去极化型骨骼肌松弛药，可用于全身麻醉时气管插管和术中维持肌松。
[0003]HOSPIRA公司开发的氯化琥珀胆碱注射液于1953年1月5日经FDA批准在美国上市，商品名为QUELICIN，规格为200mg/10mL，NDA申请号为N008845。
[0004]目前，氯化琥珀胆碱注射液200mg/10mL规格产品未在国内上市销售，同品种其他规格50mg/1mL和100mg/2mL已在国内上市销售。
[0005]HOSPIRA公司开发的氯化琥珀胆碱注射液，配方组成为氯化琥珀胆碱、羟苯甲酯、羟苯丙酯、氯化钠、pH调节剂和注射用水。其中，辅料羟苯甲酯和羟苯丙酯为抑菌剂。查阅相关文献可知，羟苯甲酯和羟苯丙酯在室温水中难溶解，提高水温可以增加两者溶解性。然而，主药氯化琥珀胆碱在高温条件下极易发生降解，因此，给商业化生产带来极大不便，对生产工艺要求严格，同时也容易对产品质量造成影响。另外，羟苯甲酯和羟苯丙酯配制成溶液后容易降解产生较多杂质，对药品有效性和安全性产生不利影响。根据FDA公布的IIG数据库(药物非活性成分数据库)显示，羟苯甲酯通过注射途径给药最大用量仅为0.75％W/V，羟苯丙酯通过注射途径给药最大用量仅为0.2％W/V，这两者在注射剂中较低的用量反映出其可能带来的安全风险较高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种氯化琥珀胆碱注射液，与原研产品相比，具有杂质种类少、杂质含量低和质量更稳定的优点，同时，无血管刺激性，不会发生过敏反应，安全性高。
[0007]本专利技术的另一目的是提供一种上述氯化琥珀胆碱注射液的制备方法。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种氯化琥珀胆碱注射液，每1000份该注射液中含有以下重量份的组分：氯化琥珀胆碱20份、抑菌剂1-10份、氯化钠5份；其中，抑菌剂为苯乙醇、苯甲酸或苯甲醇；在其制备过程中，以pH调节剂调节pH值至3.0-4.5。
[0010]与现有技术中的抑菌剂羟苯甲酯和羟苯丙酯相比，本专利技术通过多次尝试，以苯乙醇、苯甲酸或苯甲醇作为抑菌剂，可以在较低的温度下溶解于注射用水中，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对活性组分氯化琥珀胆碱的破坏，降低了注射液中杂质含量，提高了产品稳定性和质量。
[0011]在一种优选方案中，本专利技术选用的抑菌剂为苯甲醇。
[0012]在一种更优选方案中，每1000份该注射液中含有以下重量份的组分：氯化琥珀胆
碱20份、苯甲醇9份、氯化钠5份；在其制备过程中，以pH调节剂调节pH值至3.0-4.5，其中，pH调节剂为0.1mol/L-1.0mol/L盐酸溶液和/或0.1mol/L-1.0mol/L氢氧化钠溶液。
[0013]本专利技术还提供了上述氯化琥珀胆碱注射液的制备方法，它包括以下步骤：
[0014](1)向容器中加入部分15～40℃注射用水，通入无菌氮气鼓泡，控制注射用水中的溶氧量，再依次加入并溶解氯化钠、抑菌剂和氯化琥珀胆碱，其中每加入一种物料充分溶解后再加入下一种物料；
[0015](2)采用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH值至3.0-4.5，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；
[0016](3)药液配制完成后进行过滤除菌，灌装，压塞，轧盖后即得成品。
[0017]在一种优选方案中，在步骤(1)中，向容器中加入部分15～40℃注射用水后，通入无菌氮气鼓泡，注射用水中的溶氧量不高于10ppm。
[0018]在一种优选方案中，在步骤(1)中，注射用水的加入量为其总量的70～90％，优选为75～85％，进一步优选为80％。就本专利技术而言，注射用水的加入量可以但不局限于70％、75％、80％、85％或90％。
[0019]在一种更优选方案中，在步骤(1)中，控制加入的注射用水的温度为25～35℃，例如，30℃。本专利技术在配制药液的过程中，在较低的温度下将辅料以及活性组分溶解于注射用水中，有效避免了高温对活性组分氯化琥珀胆碱的破坏，提高了产品稳定性和质量。
[0020]本专利技术通过对注射用水的温度和初始加入注射用水的量进行调控，在降低对活性组分的破坏的同时，可以控制药液和制成的注射液中杂质含量和杂质生成。但是，在配制药液的过程中，通过对注射用水的温度和初始加入量的调控需在其他条件的配合下，特别是精确控制溶氧的情况下，才能达到更有效控制的效果，促成所生产的注射液的最大单杂含量和总杂含量均远低现有技术所公布的含量。
[0021]对于本专利技术而言，在一种优选方案中，在步骤(3)中，在灌装的过程中持续通入氮气，并控制药液的顶空残氧量不高于5％。
[0022]由于活性成分氯化琥珀胆碱在过酸性或过碱性条件下容易发生降解，在氯化琥珀胆碱注射液制备过程中，需要严格控制pH调节剂的种类和浓度。专利技术人在多次尝试后，发现以0.1mol/L-1.0mol/L盐酸溶液和/或0.1mol/L-1.0mol/L氢氧化钠溶液作为pH调节剂，能够促成注射液中杂质含量较低，并且提高产品稳定性。而较高浓度或者较低浓度的盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液在调节pH时，容易破坏活性组分，从而降低制成的注射液的稳定性和质量。
[0023]本专利技术的制备方法中采用pH调节剂调节溶液的pH值至3.0-4.5，专利技术人发现在该pH值范围内，配合其他条件，可以大幅降低注射液中的杂质含量，提高注射液的质量。我们通过实验发现，高于或低于该pH值范围，都会严重影响活性物质的性状，从而造成注射液中杂质含量偏高。
[0024]本专利技术中通过在投料前向注射水中充氮气保持水中溶氧低于10ppm以及灌装时保持顶空残氧量不高于5％来控制注射液中的氧含量，能抑制杂质的生成。实验发现，该控氧条件与其他控制条件相互配合使用时，能够更有效地抑制杂质，其协同效同远远优于采用单一的条件。
[0025]在一种方案中，抑菌剂为苯乙醇、苯甲酸或苯甲醇，优选为苯甲醇。
[0026]在一种优选方案中，在步骤(1)中，在氯化钠、抑菌剂和氯化琥珀胆碱的加料过程中连续搅拌和持续充氮保护，可以降低制成的注射液中杂质的含量。
[0027]采用本专利技术的技术方案，优势如下:
[0028](1)本专利技术提供的氯化琥珀胆碱注射液，抑菌剂可以在较低的温度下溶解于注射用水中，将整个药液配制过程控制在较低的温度，有效避免了高温对活性组分氯化琥珀胆碱的破坏，降低了注射液中杂质含量，提高了产品稳定性和质量。
[0029](2)本专利技术在制备氯化琥珀胆碱注射液的过程中，通过综合控制注射用水的温度和溶氧量、抑菌剂的选择，pH调控、在灌装的过程中持续通入氮气，并控制药液的顶空残本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯化琥珀胆碱注射液，其特征在于，每1000份所述注射液中含有以下重量份的组分：氯化琥珀胆碱20份、抑菌剂1-10份、氯化钠5份；所述抑菌剂为苯乙醇、苯甲酸或苯甲醇；在其制备过程中，以pH调节剂调节pH值至3.0-4.5。2.根据权利要求1所述的氯化琥珀胆碱注射液，其特征在于，所述抑菌剂为苯甲醇。3.根据权利要求2所述的氯化琥珀胆碱注射液，其特征在于，每1000份所述注射液中含有以下重量份的组分：氯化琥珀胆碱20份、苯甲醇9份、氯化钠5份；在其制备过程中，以pH调节剂调节pH值至3.0-4.5，所述pH调节剂为0.1mol/L-1.0mol/L盐酸溶液和/或0.1mol/L-1.0mol/L氢氧化钠溶液。4.权利要求1所述的氯化琥珀胆碱注射液的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)向容器中加入部分15～40℃注射用水，通入无菌氮气鼓泡，控制注射用水中的溶氧量，再依次加入并溶解氯化钠、抑菌剂和氯化琥珀胆碱，其中每加入一种物料充分溶解后再加入下一种物料；(2)采用pH调节剂调节步骤(1)所得溶液的pH值至3.0-4.5，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；(3)药液配制完成后...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐咏群，黄锡伟，荣先觉，胡铮，田欣欣，
申请(专利权)人：南京健友生化制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：