胆汁酸衍生物及其组合物和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗脂肪肝病的新型胆汁酸衍生物其药物组合物和应用于制备治疗和改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状的药物的用途。本发明专利技术胆汁酸衍生物在肠道抑制/或延缓细菌BSH/7a脱羟酶对胆酸的代谢，大大延长胆汁酸在肠道的有效生存时间，胆汁酸衍生物及其药物组合物可显著激动胆汁酸膜受体TGR5，促进肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1，改善肝脏脂肪蓄积，显著改善肝功能，提高糖耐量，具有较好的治疗脂肪肝病的效果。好的治疗脂肪肝病的效果。

【技术实现步骤摘要】
胆汁酸衍生物及其组合物和应用


[0001]本专利技术属于医药、生物
，具体涉及一种新的胆汁酸衍生物、其制备方法及包含有该衍生物的组合物及其应用。

技术介绍

[0002]类法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)为最初从大鼠肝cDNA文库鉴定与昆虫蜕皮激素受体最紧密相关的孤儿核受体(BM.Forman等，Cell，1995，81(5)，687
-ꢀ
693)。FXR为配体活化转录因子的核受体家族成员，该核受体家族包括用于类固醇、类视色素、以及甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf等，Cell，1995，83(6)，841
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850)。FXR的相关生理学配体为胆汁酸类(D.Parks 等，Science，1999，284(5418)，1362-1365)。最有效的一个为鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸动态平衡的数个基因的表达。FXR在肝脏中表达，遍布整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内基因表达之外，FXR看起来还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与了旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt等，Genes Dev.，2003，17(13)，1581-1591；T.Inagaki 等，Cell Metab.，2005，2(4)，217-225)。
[0003]TGR5受体为G蛋白偶联受体，其已被鉴定为应答胆汁酸类(BA)的细胞表面受体。TGR5的一级结构及其应答胆汁酸类已被发现在人、牛、兔、大鼠和小鼠之间的 TGR5中是高度保守的，由此提示TGR5具有重要的生理学功能。已发现TGR5不仅在淋巴组织、还在其他组织中广泛分布。已在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高浓度的TGR5mRNA。胆汁酸类已显示出诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化 (Kawamata等，J.Bio.Chem.，2003，278，9435)。已发现TGR5与Takeda等，FEBS Lett.2002，520，97-101报道的hGPCR19相同。
[0004]TGR5还与cAMP的细胞内积聚相关，其在各种细胞类型中广泛表达。这种膜受体在巨噬细胞中的活化降低促炎细胞因子生成，(Kawamata，Y. 等，J.Biol.Chem.2003，278，9435-9440)，而在脂肪细胞和单核细胞中BA对TGR5的刺激则增强能量消耗(Watanabe，M.等Nature.2006，439，484-489)。该后一作用涉及对2 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，该酶通过局部地将T4转化为T3而导致增加的甲状腺激素活性。与TGR5在控制能量代谢中的角色一致，雌性TGR5敲除小鼠当以高脂肪饮食挑战时显示了随体重增加显著的脂肪积累，表明TGR5缺乏降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama，T.，等，J.Endocrinol.2006，191，197-205)。另外，并且与TGR5参与能量动态平衡一致，膜受体的胆汁酸活化也有报道促进鼠科肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma，S.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2005，329，386-390)。基于全部上述观察结果，TGR5为治疗诸如肥胖、糖尿病和代谢综合征的疾病的引人注目的靶标。
[0005]除了使用TGR5激动剂治疗和防止代谢性疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物也可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病。TGR5调节剂也提供了调节胆汁酸和胆固醇动态平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。
[0006]其中，脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的
病变，是一种常见的肝脏病理改变，而非一种独立的疾病。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。
[0007]目前针对该病的治疗手段也非常有限。临床试验表明奥贝胆酸可显著减轻非酒精性脂肪肝病患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，并且不同临床试验的结果并不一致，该药目前在美国获批适应症仅为原发性胆汁性肝硬化。指南推荐的保肝药物如水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸制剂、还原性谷胱苷肽等，对于非酒精性脂肪肝病并没有非常确切的疗效证据。另外许多治疗肝病的药物一方面可以改善肝脏损伤，但是另一方面肝脏代谢率很高，获益/风险比是值得探讨的问题。因此，安全有效的治疗非酒精性脂肪肝病的药物是巨大的未满足的需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一组胆汁酸衍生物及其组合物，可用于调节或改善FXR或TGR5介导或导致的疾病和症状。
[0009]本专利技术一种胆汁酸衍生物，为如下式(I)结构及其立体异构体、盐和酯，
[0010][0011]其中
[0012]R1为α-OH或β-O(CH2)
n
OH(n＝1-10)，
[0013]R2为α-OH或H或CH2OH，
[0014]R3为α-OH或H或β-OH或CH3，
[0015]R4为H或CH3，
[0016]R5为α-OH或H，
[0017]R6为H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)，
[0018]R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或
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O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)
[0019]其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
[0020]本专利技术胆汁酸衍生物进一步优选为，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5 为α-OH或-H，R6为-H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)
[0021][0022]R7为
[0023][X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)
[0024]其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S 构型或R构型。
[0025]本专利技术胆汁酸衍生物进一步优选为，，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H； R5为H，R6为H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)
[0026]R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆汁酸衍生物，为如下式(I)结构及其立体异构体、盐或酯，其中R1为α-OH或β-O(CH2)
n
OH(n＝1-10)，R2为α-OH或H或CH2OH，R3为α-OH或H或β-OH或CH3，R4为H或CH3，R5为α-OH或H，R6为H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)，R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。2.如权利要求1所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4＝H；R5为α-OH或-H，R6为-H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。3.如权利要求2所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H或(CH2)
n
CH3(n＝0-3)R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。
4.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。5.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为(CH2)
n
CH3(n＝0-3)，R7为[X＝H或CH3；Y＝CH3或CH2OH；Z＝COOH或SO3H；n＝0-10]或OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)其中R6甲基所连接的碳可以是S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以是S构型或R构型。6.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为OH或-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)。7.如权利要求6所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为OH。8.如权利要求6所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为-O(CH2)
n
CH3(n＝0-3)。9.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。10.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。11.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H；n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。
12.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为H，R6为H，R7为[X＝H；Y＝CH3；Z＝COOH,n＝0-10]，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。13.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)
n
CH3(n＝0-3)，R7为[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝COOH；n＝0-10]其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。14.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)
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CH3(n＝0-3)，R7为[X＝H；Y＝CH3；Z＝SO3H；n＝0-10]其中R6甲基所连接的碳可以为S构型或R构型；R7取代基中，Y基团所连接的碳可以为S构型或R构型。15.如权利要求3所述胆汁酸衍生物，其特征在于，其中R1为α-OH，R2为α-OH，R3为α-OH，R4为H；R5为α-OH或H，R6为-(CH2)
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CH3(n＝0-3)，R7为[X＝H；Y＝CH2OH；Z＝SO3H...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾伟，谢国祥，翟宁，赵爱华，郑晓皎，
申请(专利权)人：深圳云合医药科技合伙企业有限合伙，
类型：发明
国别省市：