一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物及其合成方法和应用。本发明专利技术基于多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了呋咱氮(Furoxans)类NO供体作为NO源，通过对该NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，结果表明该类多靶点维甲酸衍生物的活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好。本发明专利技术提供的多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物的结构通式如式(Ⅰ)：)：)：

【技术实现步骤摘要】
一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物及其合成方法和应用，特别是将其作为抗白血病药物方面的应用。

技术介绍

[0002]维甲酸(Retinoic acid)类化合物起初是在人体内发现的维生素A的代谢产物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。人们通过对其进行化学修饰，发现了许多具有生物活性的先导化合物，这些化合物被广泛地用于皮肤病、癌症等疾病的治疗。
[0003]Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其对维甲酸α受体(RARα)有很强的选择性亲和力，从而对IL-4，IL-5与IL-13的合成有诱导作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其体外诱导APL细胞分化作用超过了天然全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗肿瘤活性以及相较于ATRA较低的副作用受到科研人员的广泛关注。Am580和ATRA的结构式如下：
[0004][0005]一氧化氮(Nitric oxide，NO)开始被认为是一种有毒有害气体，因其在人体内的作用机制的发现，自上世纪90年代以来，关于这个信号分子的研究已扩展到各个领域。NO是一种寿命短且具有亲脂性的重要的信使和效应分子，它参与了人体内的多种病理生理过程，在循环系统、神经系统、免疫系统以及癌症的发生与发展的过程中起着至关重要的作用。高浓度的NO具有明确的细胞毒性，在生理条件下通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮系列(RNS，包括NO，过氧亚硝酸根离子，氢氧自由基等)，通过多位点诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。NO供体(NO donor)是指一类在体内经非代谢或代谢作用后能够释放出NO的化合物，该类化合物可以克服NO本身难携带、难定量、半衰期短等缺点。经过三十多年的发展，科研人员的研究极大丰富了NO供体化合物的种类，根据化学结构分类可将现有的供体种类分为如下几类：硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类等。
[0006]近年来许多药物化学工作者将有明确抗肿瘤活性的化合物通过连接基团与NO供体连接，利用前药原理将已知药物或已知活性化合物的结构与各类NO供体通过各种连接基团结合而制成前药，通过其在体内释放NO和具有抗肿瘤活性的化合物达到多靶点协同治疗的效果，增加药物的抗肿瘤活性，且目前已取得了不错的效果。
[0007]新的维甲酸类化合物不断被开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓产生着深远的影响。如何对NO供体进行化学修饰，探索开发出新的具有多靶点的维甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好的抗肿瘤新药，成为本专利技术亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物及其合成方法和应用。本专利技术基于多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了呋咱氮(Furoxans)类NO供体作为NO源，通过对该NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，结果表明该类多靶点维甲酸衍生物的活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好。
[0009]本专利技术目的之一是提供一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物，所述维甲酸类衍生物具有如下式(Ⅰ)的结构通式：
[0010][0011]其中，R1选自碳原子数为2-4的以下基团：二元醇残基、亚甲基苯二酚残基或氨基酸残基；或，R1选自具有下述结构式(Ⅱ)的连接基团：
[0012][0013]其中，R5选自碳原子数为2-6的以下基团：二元醇残基、二元胺残基、乙醇胺残基或戊炔残基；
[0014]其中，R2为苯基或苯磺酰基。
[0015]需要说明的是，上文所述的碳原子数为2-4的二元醇残基、碳原子数为2-6的二元醇残基分别指碳原子数为2-4、2-6的二元醇脱掉2个羟基氢原子剩下的部分基团，例如O(CH2)2O、O(CH2)3O、O(CH2)4O、O(CH2)5O、O(CH2)6O。
[0016]上文所述的二元胺残基是指二元胺分别脱去两个氨基上一个氢原子剩下的部分基团，例如O(CH2)2NH。
[0017]上文所述乙醇胺残基是指醇羟基和氨基分别脱去一个氢原子剩下的部分基团，例如O(CH2)2NH。
[0018]上文所述硝酸酯残基是指3-羟基-硝酸丙二酯羟基上脱去一个氢原子后剩下部分的基团，例如OCH2CH2(ONO2)CH2ONO2。
[0019]本专利技术目的之二是提供一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物的合成方法，其包括以下步骤：
[0020](1)将3-(氯甲基)-4-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物溶于有机溶剂中，与所述原料发生催化反应得到中间产物，所述原料包括苯二酚、二元醇、醇胺、二元胺或各种氨基酸中的任一种；
[0021](2)将步骤(1)的中间产物溶于有机溶剂中在催化剂的作用下与激动剂Am580发生反应得到结构通式(Ⅰ)所示的目标产物。
[0022]进一步的是，步骤(1)中所述催化反应的催化剂包括碳酸钾或碳酸铯与碘化钾的混合物。
[0023]进一步的是，步骤(2)中所述有机溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷。
[0024]进一步的是，步骤(2)中所述催化剂包括以下任一混合物：EDC和DMAP的混合物、EDC和HOBT的混合物、DMAP和DCC的混合物。
[0025]上述各种原料得到目标产物(Ⅰ)及其合成路线示意如下：
[0026][0027][0028][0029][0030]本专利技术中制备上述目标产物(Ⅰ)所需几个关键中间体的具体制备方法如下：
[0031](1)以3-苯基-丙-2-烯-1-醇(23)为起始原料，经亚硝酸钠和乙酸的催化转化为3-(羟甲基)-4-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物(24)，产物与氯化亚砜反应得到关键中间体3-(氯甲基)-4-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物(2)；
[0032](2)以苯硫酚(10)为起始原料，与氯乙酸反应得到2-(苯硫基)乙酸(11)，产物依次经过氧化氢、硝酸氧化先后得到中间体2-(苯磺酰基)乙酸(12)、3,4-双(苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑2-氧化物(13)。
[0033]其具体合成路线为：
[0034][0035]本专利技术提供的另一结构的多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物的合成方法如下：
[0036](1)将苯硫酚溶于乙醇，经碱催化得到2-(苯磺酰基)乙酸；
[0037](2)将步骤(1)所得产物经氧化和硝化得到3,4-双(苯磺酰基)-1,2,5-恶二唑2-氧化物，再与碳原子数为2-4的二元醇反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物，其特征在于，所述维甲酸类衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构通式：其中，R1选自碳原子数为2-4的以下基团：二元醇残基、亚甲基苯二酚残基或氨基酸残基；或，R1选自具有下述结构式(Ⅱ)的连接基团：其中，R5选自碳原子数为2-6的以下基团：二元醇残基、二元胺残基、乙醇胺残基或戊炔残基；其中，R2为苯基或苯磺酰基。2.一种如权利要求1所述多靶点抗肿瘤维甲酸类衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将3-(氯甲基)-4-苯基-1,2,5-恶二唑2-氧化物溶于有机溶剂中，与相应原料发生催化反应得到中间产物，所述相应原料包括苯二酚、二元醇、醇胺、二元胺或各种氨基酸中的任一种；(2)将步骤(1)所得中间产物溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与激动剂Am580发生反应得到结构通式(Ⅰ)所示的目标产物。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化反应的催化剂包括碳酸钾或碳酸铯与碘化钾的混合物。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：董宏波，曹胜华，姚忠全，杜伟宏，唐克慧，王宇驰，张春然，张静霞，
申请(专利权)人：成都大学，
类型：发明
国别省市：