一种异烟酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物

【技术实现步骤摘要】
一种异烟酸衍生物
Ⅷ
异构体及其在抗肿瘤、抗血小板凝集及免疫抑制制剂开发中的应用


[0001]本专利技术涉及一种化合物，更具体的讲涉及具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
及其应用。
技术背景
[0002]传统中医在临床长期辨症施治的过程中，发现卫矛科雷公藤属植物用于风湿痹证的治疗具有悠久历史，其性味苦、寒，有毒，具祛风除湿、舒筋活络、清热解毒的功效，是临床上重要的免疫抑制剂，在类风湿性关节炎、原发肾病综合征和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗中具有重要作用。
[0003]雷公藤属(Tripterygium)植物主要包含昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum(Levl.)Hutch)、东北雷公藤(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)三种。根据国家药品监督管理局官方网站统计数据显示，目前国内有43家药品生产企业的45种雷公藤属药材的相关制剂上市。雷公藤属植物化学成分主要包含倍半萜生物碱类、二萜类及三萜类等成分。其中雷公藤总生物碱含量约0.07-0.29％，该类成分在免疫抑制作用方面具有重要作用。倍半萜生物碱结构特征为为二氢呋喃型倍半萜，已报道结构主要包含wilfordate/evoninate、hydroxy-wilfordate/evoninate和iso-wilfordate/evoninate三种类型共71种。雷公藤倍半萜生物碱是一类含氧量较高的倍半萜类化合物，结构特征为含有特殊的大环双内酯骨架结构，包含2-(羧烷基)烟酸(2-(carboxyalkyl)nicotinic acid)和多羟基-二氢-贝塔-琼香呋喃倍半萜(polyoxygenated dihydro-beita-agarofuran sesquiterpenoid)两部分。倍半萜部分的羟基通常由各种有机酸进行酯化，包括乙酸、苯甲酸、呋喃酸、烟酸和脂肪酸；2-(羧烷基)烟酸部分主要来源于炔酸、维生素酸、羟基维生素酸或其同系物，同时2-(羧烷基)烟酸部分的差异是大环双内酯骨架结构存在差异的核心，也是雷公藤生物碱化学成分结构多样性的核心。
[0004]传统中医在临床长期辨症施治的过程中发现，卫矛科雷公藤属植物用于风湿痹证的治疗具有确切疗效，其性味苦、寒，有毒，具祛风除湿、舒筋活络、清热解毒的功效，在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗中具有重要作用。雷公藤药材治疗类风湿性关节炎的机制与炎症发生和T细胞免疫调控的关键靶标密切相关。昆明山海棠给与类风湿性关节炎治疗一周后，其对佐剂性关节炎模型大鼠的继发性足肿胀度及关节炎指数均有明显的抑制作用；对血清中的促炎因子IL-1α、IL-1β及功能蛋白MMP3的浓度有明显降低作用，对血清中的抑炎因子IL-4、IL-10的浓度有明显的升高作用；给药三周后，调节性T细胞(Tregs)占T淋巴细胞的比例明显较模型组高，其治疗作用明显显现。

技术实现思路

[0005]在上述现有技术的基础上，本专利技术提供了一种具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
，其结构为：
[0006][0007]所述的一种雷公藤属具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
在制备治疗类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病中的应用。
[0008]所述的一种雷公藤属具有抗癌活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
在制备治疗抗肝脏肿瘤药物中的应用。
[0009]所述的一种雷公藤属具有降糖活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
在制备治疗抗II型糖尿病药物中的应用。
[0010]所述的一种雷公藤属具有抗血小板凝集活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
在制备抗血小板凝集等疾病中的应用。
[0011]本专利技术的有益技术效果是：本专利技术提供的烟酸类化合物具有良好的免疫抑制活性及抗肝脏肿瘤活性和抗II型糖尿病的活性，且选择性强，具有良好的临床应用价值。
附图说明
[0012]图1异烟酸衍生物
Ⅷ
的1H-NMR图谱；
[0013]图2异烟酸衍生物
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的ESI-MS图谱；
[0014]图3异烟酸衍生物
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的抗RA活性；
[0015]图4异烟酸衍生物
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的抗肝癌细胞活性；
[0016]图5异烟酸衍生物
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的降糖活性；
[0017]图6异烟酸衍生物
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的抗血小板凝集活性；
[0018]图7异烟酸衍生物
Ⅷ
与5LYW对接结果；
[0019]图8异烟酸衍生物
Ⅷ
与6IIV对接结果；
[0020]图9异烟酸衍生物
Ⅷ
与3KVJ对接结果；
[0021]图10异烟酸衍生物
Ⅷ
与2UZQ对接结果。
具体实施方式
[0022]实施例1异烟酸衍生物
Ⅷ
的制备方法
[0023]昆明山海棠根皮粉碎，称取药材粉末1Kg，置于5000mL圆底烧瓶中，分别加水3000mL、2000mL体积回流提取，每次提取前浸泡60min，并分别回流提取60min；合并两次提取液后浓缩至膏状，浸膏以少量水稀释，分别用1.5倍、1倍、0.5倍乙酸乙酯萃取。
①
取乙酸乙酯层合并后回收有机相；浸膏蒸干取5g，纯甲醇7.5mL溶解后，加0.4mol/L的NaOH甲醇溶液2.5mL，60℃水浴恒温反应4h，反应液蒸干甲醇，10mL水稀释后2倍量乙酸乙酯萃取3次，取水层蒸干。取水层湿法上柱过C18柱，以5％甲醇水自然流速洗脱，分段截取洗脱液，以LC-MS
监测洗脱液组分。
②
水层浓缩至浸膏，少量水溶解，过聚酰胺柱。5倍柱体积水淋洗，收集洗脱液，蒸干，少量水复溶后，加入3倍量95％乙醇搅拌30min，离心取上清，蒸干，5％甲醇溶解后制备液相分离，以15％甲醇水为流动相洗脱，分段收集洗脱液，并以LC-MS监测洗脱液组分。
[0024]实施例2异烟酸衍生物
Ⅷ
的制备方法
[0025]昆明山海棠根皮粉碎，称取药材粉末1Kg，置于5000mL圆底烧瓶中，取80％的乙醇溶液分别以3000mL、2000mL体积回流提取，每次提取前浸泡60min，并分别回流提取60min，pH调节至4.0；合并两次提取液后回收乙醇，浸膏以少量水稀释，分别用1.5倍、1倍、0.5倍乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层合并后回收有机相；浸膏蒸干取5g，纯甲醇7.5mL溶解后，加0.4mol/L的NaOH甲醇溶液2.5mL，60℃水浴恒温反应4h，反应液蒸干甲醇，10mL水稀释后2倍量乙酸乙酯萃取3次，取水层蒸干。取水层湿法上柱过C18柱，以5％甲醇水自然流速洗脱，分段截取洗脱液，以LC-MS监测洗脱液组分。
[0026]将上述合成获得的异烟酸衍生物类化合物进行1H-NM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物
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，其特征在于：所述结构为：2.根据权利要求1所述的雷公藤属具有免疫抑制活性的异烟酸衍生物
Ⅷ
单体在制备治疗类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病中的应用。3.根据权利要求1所述的种雷公藤属具有抗癌活性的异烟酸衍生物
Ⅷ

【专利技术属性】
技术研发人员：郭延垒，阳勇，王计瑞，高思佳，杨炀，龙成燕，
申请(专利权)人：重庆市中药研究院，
类型：发明
国别省市：