一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法。本发明专利技术阿尼芬净杂质化合物F，是以阿尼芬净中间体化合物SM-I与二乙胺反应制得。本发明专利技术提供的阿尼芬净杂质化合物F的制备方法，工艺路线简单，操作方便，所得产物阿尼芬净杂质化合物F纯度在99％以上，对阿尼芬净生产工艺改进、杂质分析具有重要参考价值。重要参考价值。

【技术实现步骤摘要】
一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法。

技术介绍

[0002]棘白菌素(Echinocandins)是一类新型抗真菌药物，自21世纪初开始在临床上应用，其通过抑制β-1,3-葡聚糖合成酶的活性从而抑制真菌细胞壁的合成，具有低毒性和良好的动力学性质。阿尼芬净(Anidulafungin)，CAS：166663-25-8，是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药物，由美国Vicuron制药公司研制，后被辉瑞公司收购，2006年12月在美国上市，药用剂型为冻干粉针，主要用于深部真菌感染，特别是念珠菌感染的治疗，其化学结构式如下：
[0003][0004]阿尼芬净是1种半合成抗生素,是由棘白霉素类发酵前体和侧链通过酰胺键链接而成，其中一条主要合成路线如下：
[0005][0006]在上述反应过程中，用到了三乙胺，目前工业用三乙胺主要是由乙醇和液氨经催化反应后分馏所得，在三乙胺中会有一乙胺和二乙胺的残留，国家标准GB/T 23964-2009规定工业用三乙胺合格品中一乙胺的含量小于等于0.1％，二乙胺的含量小于等于0.2％。合成化合物3的过程中，化合物3会与一乙胺和二乙胺反应产生杂质，会带入下一步产品阿尼芬净中，影响阿尼芬净的溶解度，增加阿尼芬净的纯化难度。
[0007]文献Isolation,identification and characterization of potential impurities of anidulafungin(Lanning Zhaoa,Qilong Wangb,Yi Bieb,Xiaoxia Lua，Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2007,114,192
–
199)、专利申请CN107365353A、专利申请CN107383172A均涉及阿尼芬净母核引入杂质。现有有关阿尼芬净杂质的报道，对发酵产物阿尼芬净母核引入杂质关注较多，对阿尼芬净另一个主要结构侧
链关注较少。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法，制备的阿尼芬净杂质化合物F可作为杂质对照品，以便研究其对最终产品质量控制的影响，同时对于阿尼芬净生产工艺改进、杂质含量分析、确定合理杂质限度具有重要作用。
[0009]本专利技术的具体技术方案如下：
[0010]一种阿尼芬净杂质化合物F，结构式如下：
[0011][0012]一种制备上述阿尼芬净杂质化合物F的方法，以阿尼芬净中间体化合物SM-I与二乙胺反应制得，合成路线如下：
[0013][0014]所述制备阿尼芬净杂质化合物F的方法，具体包括如下步骤：
[0015]将SM-I加入有机溶剂中，滴加二乙胺，搅拌反应，加水后过滤，水洗、干燥，获得目标产物。
[0016]优选的，所述有机溶剂为乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或多种组合。
[0017]优选的，所述SM-I与二乙胺的投料摩尔比为1：1.0～2.0。
[0018]优选的，所述SM-I与有机溶剂的重量体积比为1：8～15，g/ml。
[0019]优选的，所述加入水的体积与有机溶剂的体积比为1～2：1。
[0020]优选的，所述反应温度为20～30℃。
[0021]其中，SM-I可根据现有技术制备。
[0022]本专利技术还提供所述阿尼芬净杂质化合物F在作为阿尼芬净原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途。
[0023]与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
[0024]1、本专利技术提供一种阿尼芬净杂质化合物F及其制备方法，工艺路线简单，操作方便，对阿尼芬净生产工艺改进、杂质分析具有重要参考价值。
[0025]2、本专利技术制备方法所得产物阿尼芬净杂质化合物F纯度在99％以上，可作为杂质对照品，便于对阿尼芬净原料和/或制剂的纯度进行检测和控制，对其质量研究有重要的实用价值。
附图说明
[0026]图1为本专利技术阿尼芬净杂质化合物F的红外吸收光谱；
[0027]图2为本专利技术阿尼芬净杂质化合物F的1H-NMR谱图；
[0028]图3为本专利技术阿尼芬净杂质化合物F的
13
C NMR谱图。
具体实施方式
[0029]下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属于本专利技术要求保护的范围。
[0030]本专利技术阿尼芬净杂质化合物F结构确认：
[0031]所用仪器型号：核磁共振谱仪AvanceIII400MHz,液相色谱质谱联用仪Waters SQD2,傅里叶变换红外光谱仪Nicolet IS10。
[0032][0033]ESI-HRMS(m/z)：416.3[M+H]+
；
[0034]1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(m，6H)，7.57(m，2H)，7.47(m，2H)，6.99(m，2H)，4.01(m，1H)，3.58(m，1H)，3.34(m，1H)，1.82(m，1H)，1.44(m，2H)，1.22(m，2H)，0.95(t，J＝7.16Hz，1H)。
[0035]13
C NMR(400MHz，CF3COOD)：δ171.26，159.02，141.69，140.34，138.65，136.13，132.90，128.13，127.54，127.20，127.03，114.97，68.22，43.48，39.41，29.12，28.34，22.60，14.40，14.17，13.08。
[0036]本专利技术采用HPLC测定阿尼芬净杂质化合物F的纯度，色谱条件如下：
[0037]色谱柱：Sepax C18-5-120AA；流动相：纯化水-乙醇(30:70)，等度洗脱；流速：60ml/min；柱温：30℃；紫外检测器在线检测，检测波长：210nm。
[0038]本专利技术所用SM-I可根据现有技术制备，所用其它原料和试剂均通过商业途径可得。
[0039]实施例1
[0040]将SM-I(9.50g，0.02mol)加入到二甲基亚砜(115mL)中，搅拌，滴加二乙胺(2.20g,0.03mol)滴加完毕，25℃搅拌反应4h，加入170ml水，抽滤反应液，滤饼用水淋洗后真空干燥得阿尼芬净杂质化合物F，摩尔收率96.5％，纯度为98.8％。
[0041]实施例2
[0042]将SM-I(9.50g，0.02mol)加入到乙腈(125mL)中，搅拌，滴加二乙胺(2.63g，0.04mol)滴加完毕，27℃搅拌反应4.5h，加入225ml水，抽滤反应液，滤饼用水淋洗后真空干燥得阿尼芬净杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿尼芬净杂质化合物F，其特征在于，结构式如下：2.一种制备如权利要求1所述的阿尼芬净杂质化合物F的方法，其特征在于，所述阿尼芬净杂质化合物F，以阿尼芬净中间体化合物SM-I与二乙胺反应制得，合成路线如下：3.如权利要求2所述的制备阿尼芬净杂质化合物F的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：将SM-I加入有机溶剂中，滴加二乙胺，搅拌反应，加水后过滤，水洗滤饼、滤饼干燥，获得目标产物。4.如权利要求3所述的阿尼芬净杂质化合物F的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、三氯甲烷中的一种或多种组合。5.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，陈直金，葛兆海，徐艳军，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：