一种治疗肺动脉高压的复方制剂与制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗肺动脉高压的复方制剂及其制备方法和应用，属药物制剂，药物递送领域。所述的复方制剂粒径为130

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肺动脉高压的复方制剂与制备方法


[0001]本专利技术涉及一种注射用于治疗肺动脉高压的复方制剂的处方构成和制备方法，属药物制剂、药物递送领域。

技术介绍

[0002]脂质体因众多的优异性能而被广泛用于疏水性药物(如：紫杉醇)和大分子药物(如：蛋白类、基因类)的递送，尽管如此，脂质体局限的内核空间难以同时递送两种水溶性药物，而且脂质体递送小分子水溶性药物包封率低、易泄漏，因而脂质体共递送两种水溶性药物的研究极少。目前，水溶性化疗药物的给药方式多以口服为主，其生物利用度难以提高，随之而来的毒副作用会损伤人体正常组织、降低患者的生理功能，因此，水溶性化疗药物的高效共递送是解决上述缺陷的有效策略。
[0003]胆固醇广泛存在于动物体内各器官中，大脑和神经组织中含量最高，其次是肾、脾、皮肤、肝和胆汁。据文献报道，胆固醇可靶向胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)、Toll样受体(TLR)等。因小分子药物入胞效率低、包封率低、易发生渗漏、口服剂量大、安全性低，利用胆固醇将其进行疏水性修饰并制备成前药，不仅可以靶向到病灶部位、解决入胞问题、显著提高药物的活性，且能降低单独使用大剂量水溶性药物带来的毒副作用。
[0004]转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是属于一组调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。该信号通路参与众多生物学过程，例如细胞分化、增殖、迁移、细胞外基质重塑、凋亡等，在血管癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、肿瘤、肝纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肺动脉高压、白血病等疾病的发展过程中起促进作用。因此，抑制TGF-β的作用和活性可以有效治疗上述疾病。
[0005]综上，本专利技术拟开发一种复方制剂体系,在载TGF-β1抑制剂的脂质体外层组装胆固醇-水溶性药物前药，实现两种水溶性化疗药物的共递送，治疗肺动脉高压等炎症疾病。该复方制剂同时作用于两个靶点，可实现空间协同效应，不仅能提高机体对水溶性药物的摄取率、减少给药剂量、降低毒副作用,且能显著提高治疗效果。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种治疗肺动脉高压的复方制剂的处方构成和制备方法。目的在于实现两种水溶性药物的共递送，突破水溶性药物大量递送带来的缺点，有望提升多种药物联合治疗指数。
[0007]为实现上述目标，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]1)以胆固醇、二氯乙酸为原料合成胆固醇修饰的胆固醇-二氯乙酸前药。
[0009]以胆固醇、二氯乙酸为原料，以二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶为催化剂，以二氯甲烷为有机溶剂(DCA:Chol:DCC:DMAP＝4:1:2:0.095,n/n/n/n)。称取处方量的DCC装于干燥的圆底烧瓶，冰浴条件下加入DCM使其溶解完全，随后加入处方量DCA，密封烧瓶冰浴搅拌2h。时间结束后加入Chol及DMAP，补加DCM直至完全溶解，密封烧瓶室温反应过夜。利用
柱层析分离纯化胆固醇-二氯乙酸前药，其中胆固醇-二氯乙酸的产率为40％-75％。
[0010]其他水溶性药物可以参照如上反应合成制得，即胆固醇、水溶性药物为反应物，二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基为催化剂。
[0011]脂质体自身局部的亲水内核空间难以递送两种水溶性药物，故利用胆固醇合成胆固醇-水溶性药物前药载入脂质体疏水膜内；再者，据文献报道，肺动脉高压平滑肌细胞高度表达胰岛素样生长因子2受体(IGF2R)，且胆固醇可靶向IGF2R受体。综上，利用胆固醇将水溶性药物进行疏水性修饰制备成前药，不仅可以实现脂质体共递送两种水溶性药物，解决水溶性药物难以入胞问题，降低单独使用大剂量水溶性药物带来的毒副作用，且在一定程度上可用于相关疾病的靶向治疗。
[0012]2)采用细胞脆碎仪超声法制备载TGF-β1抑制剂脂质体。
[0013]酸敏感脂质体
[0014]分别称取处方量的DOPE，mPEG2000-DSPE，CHEMS加入到干燥的圆底烧瓶，移取5mL氯仿加入涡旋使之溶解。45℃，100rpm恒温水浴条件下减压蒸发除去有机溶剂(1h)；将TGF-β1抑制剂原料药溶于氢氧化钠溶液(150μg/mL)中经普通超声仪超声溶解。磷脂双分子层膜经TGF-β1抑制剂溶液水化后，移至细胞脆碎仪中采用3号变幅杆超声10-15min，功率为100-120W。过0.22μm滤膜得载TGF-β1抑制剂脂质体，其粒径为75-100nm，电位为-35～-15mV，TGF-β1抑制剂包封率为56％-65.91％，载药量为1.8％-5.5％。
[0015]温度响应型脂质体
[0016]分别称取处方量的DPPC、1-StePC及DSPE-PEG2000加入到干燥的圆底烧瓶，移取5mL氯仿-甲醇溶液加入涡旋使之溶解。45℃，100rpm恒温水浴条件下减压蒸发除去有机溶剂(1h)；加入含有TGF-β1抑制剂的5mLpH 6.5的PBS溶液45℃条件下水化薄膜。探头超声120W，10min，超声模式开2s，关2s，形成带蓝色乳光溶液，过0.22μm滤膜4℃保存备用。
[0017]普通型脂质体
[0018]分别称取处方量的蛋黄卵磷脂加入到干燥的圆底烧瓶，移取5mL氯仿加入涡旋使之溶解。45℃，100rpm恒温水浴条件下减压蒸发除去有机溶剂(1h)；加入含有TGF-β1抑制剂的5mL PBS溶液45℃条件下水化薄膜。探头超声120W，10min，超声模式开2s，关2s，过0.22μm滤膜4℃避光保存备用。
[0019]3)胆固醇前药与TGF-β1抑制剂复方制剂的制备
[0020]将优选的胆固醇-二氯乙酸前药溶于0.25mL无水乙醇，在搅拌条件下加入到包载TGF-β1抑制剂的脂质体中，经机械方法使其混合均匀。将上述混悬液置于室温搅拌30min(800rpm)，得胆固醇前药与TGF-β1抑制剂复方制剂，其粒径为130-200nm，电位为-8～2mV，胆固醇前药包封率为59.93％-77.5％，载药量为6.85％-8.86％。其中所述机械方法为涡旋(2min)，细胞脆碎仪超声(100-120W,3-5min)，优选后者。
[0021]4)本专利技术最后提供了所述胆固醇前药与TGF-β1抑制剂复方制剂在抗肺动脉高压联合给药制剂中的应用。
[0022]本专利技术的有益效果在于：胆固醇前药与TGF-β1抑制剂复方制剂有望高效递送水溶性药物，克服了高水溶性药物递送的困难(易泄露、包封率低、入胞困难等)，且胆固醇的修饰可实现靶向治疗，增强了给药系统的靶向性，降低了药物全身毒性。此外，该复方制剂所选模型药物经典，制备工艺简单，有望提供一种新的载药技术，拓展其在生物医药领域的应
用。
[0023]缩略语
[0024]1-StePC
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硬酯酰溶血卵磷脂
[0025]6-TAMRA
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6-羧基四甲基罗丹明
[0026]Chol
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方制剂，其特征在于，所述的复方制剂包括包封于脂质体内核的TGF-β1抑制剂和嵌于脂质体双层分子膜的胆固醇前药。2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述的胆固醇前药为胆固醇-水溶性药物，其中水溶性药物包括依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、贝前列素、法舒地尔、盐酸伊马替尼、波生坦、马西替坦、安倍生坦、利奥西瓜、塞乐西帕、环磷酰胺、雷默司汀、西地那非、柔红糖胺和二氯乙酸。3.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述的复方制剂载体为脂质体，包括普通脂质体、温度响应型脂质体、磁场响应脂质体、酶敏感脂质体和酸敏感响应型脂质体。4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于所述的TGF-β1抑制剂包括丹酚酸B、氧化苦参碱、三七皂苷R1、陈皮素、马力马司它、吡非尼酮，2,3-二取代吡啶、地司特泰、二氢吡咯吡唑取代苯并咪唑、加努塞蒂布、盐酸瓦托沙和LY3200882。5.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于所述的胆固醇-二氯乙酸前药由如下步骤制备获得：以Chol、DCA为原料，以DCC)、DMAP为催化剂，以DCM为有机溶剂，其中DCA: Chol: DCC:DMAP=4: 1: 2: 0.095, n/n/n/n；称取处方量的DCC装于干燥的圆底烧瓶，冰浴条件下加入DCM使其溶解完全，随后加入处方量DCA，密封烧瓶冰浴搅拌2 h；时间结束后加入Chol及DMAP，补加DCM直至完全溶解，密封烧瓶室温反...

【专利技术属性】
技术研发人员：何伟，王孝春，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：