一种新型合成姜黄素类似物的方法技术

本发明专利技术公开了一种姜黄素类似物的制备方法，所述的姜黄素类似物的结构式如下：合成方法包括如下步骤：邻羟基反式肉桂酸和臭氧反应得到水杨醛；使用碘甲烷作为甲基化试剂，甲基化反应得到产物2

【技术实现步骤摘要】
一种新型合成姜黄素类似物的方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及到一种姜黄素类似物的合成方法

技术介绍

[0002]姜黄素及类似物是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的化合物，具有多种药学作用。但从天然产物中分离，无法快速获得大批量产物。需要开发工业化合成的方法。CN201611205572.9公开一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法。该方法以乙酰丙酮钙为乙酰丙酮供源，经与相应的苯甲醛衍生物进行克莱森-施密特酯缩合反应并在脱水剂硼酸三正丁酯催化下脱水后得到产物中间体(Ⅰ)姜黄素钙盐；然后中间体(Ⅰ)经一锅法水解得粗品，粗品提纯后得到最终产物姜黄素及其衍生物。CN201911371013.9提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法，利用弱酸性条件进行反应，乙酰丙酮会先和氧化硼作用生成络合物，保护两个酮羰基之间的亚甲基，然后加催化剂之后，络合物与香兰素(苯甲醛衍生物)反应，得到姜黄素衍生物中间体(Ⅰ)，水解后即可得到姜黄素衍生物。然而，姜黄素及其衍生物的种类很多，以上两篇申请合成的化合物，两种均和本专利技术要合成的类似物结构不同。US20060276536提供了一种人工合成姜黄素及其衍生物的方法，并涵盖了本专利技术要合成的姜黄素类似物。它用2-甲氧基苯甲醛和丙酮反应，以氢氧化钠作碱，反应得到目标产物。该专利以乙醚/己烷混合溶液作为重结晶的溶剂，其中乙醚为管制品，并易燃易爆不适合作为大批量生产的溶剂，并且该混合溶剂重结晶出的产品纯度较低，且晶型结构非晶状，达不到纯度要求。WO2011029359报道了该姜黄素类似物的合成方法。该方法以2-甲氧基苯甲醛和丙酮反应，以金属钠溶于甲醇作碱，反应得到目标产物。其中金属钠是一种危险金属品，遇水易爆炸易燃，不适合作为大批量生产。同时它的纯化方法只是简单的水洗，乙醇洗和丙酮洗涤，得到产品纯度远远达不到要求。WO2018086197也报道了该化合物的合成，该方法以2-甲氧基苯甲醛和丙酮反应，以KO作碱得到目标产物。该专利只是以大量水和少量乙醇/水溶液洗涤，只能得到该姜黄素类似物的粗品。该方法制得的产品纯度同样较低。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是为了提供一种新型的姜黄素类似物的合成方法。
[0004]本专利技术所采取的技术方案如下：一种新型合成姜黄素类似物的方法。
[0005]a)所述的姜黄素类似物的结构式如下：
[0006]b)合成方法包括如下步骤：第一步，邻羟基反式肉桂酸和臭氧反应得到水杨醛；第二步，使用碘甲烷作为甲基化试剂，甲基化反应得到产物2-甲氧基苯甲醛；第三步，2-甲氧基苯甲醛与丙酮反应，并加入碱化试剂，重结晶后得到所述的姜黄素类似物。
[0007]优选地，在第一步反应中，以体积比，乙腈/水＝1-2:1-2为溶剂，以甲醇作为重结晶的溶剂，温度控制在-15到0℃之间。
[0008]优选地，步骤1)中，待反应完全后，反应液用氧气充分鼓吹,再加入乙酸乙酯稀释，并用分液漏斗分层，收集有机相；水相用乙酸乙酯萃取直至水相中没有产物残留；合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤；收集有机相，用无水硫酸钠干燥。
[0009]优选地，步骤1)中，无水硫酸钠干燥的产物采用减压蒸馏法得到无色透明液体水杨醛。
[0010]优选地，在第二步反应中，水杨醛：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1:1:1-1：4:4，反应温度在25-50℃之间；优选水杨醛：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1:3:3，温度为40℃。优选地，在第二步反应中，溶剂选择乙腈。
[0011]优选地，第二步反应后的产物2-甲氧基苯甲醛进行萃取，无水硫酸钠干燥，无需进行进一步的纯化，直接投入下一步反应。
[0012]优选地，在第三步反应中，2-甲氧基苯甲醛和丙酮的投量比为摩尔数比2:1。
[0013]优选地，在第三步反应中，优先选择甲醇钾作为碱化试剂。
[0014]优选地，合成方法如下：采用三步合成路线来合成最终的姜黄素类似物，其中第一步为臭氧解，在0℃下，以乙腈和水(1:1)的混合溶剂，臭氧2-3小时左右得到水杨醛。第二步为甲基化反应，使用碘甲烷作为甲基化试剂，碳酸钾作碱在乙腈中反应过夜可得到第二步产物2-甲氧基苯甲醛。第三步为甲基水杨醛与丙酮反应，以甲醇钾作碱，重结晶后可得到姜黄素类似物(1E,4E)-1,5-双(2-甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮。反应式如下：本专利技术的另一目的，在于提供高纯度姜黄素类似物的制备方法，所述的姜黄素类似物的结构式如下：所述的高纯度为纯度大于95％，优选纯度大于98％，进一步优选大于99％，其中，2-甲氧基苯甲醛与丙酮反应，并加入碱化试剂，以甲醇作为重结
晶的溶剂，重结晶后得到所述的高纯度姜黄素类似物。
[0015]本专利技术的有益效果如下：1.本专利技术在第一步生成水杨醛的反应中，采取臭氧解的方法，可有效避免使用贵重的金属氧化剂，对环境污染小。并且反应产物采取减压蒸馏的方法，避免使用硅胶柱色谱进行提纯，可有效地减少固体废物和废液的产生。在第二步合成2-甲氧基苯甲醛的过程中，用乙酸乙酯及饱和氯化钠溶液萃取多次，取上层有机层，减压蒸去溶剂，无需硅胶色谱柱进行进一步的纯化，可直接投入下一步反应。在第三步生成终产品姜黄素类似物的反应中，可采取甲醇进行重结晶，避免使用硅胶色谱柱进行进一步纯化。与现有的技术相比，本方法不使用任何贵重金属催化剂或卤代溶剂，不会产生大量的固体废物。因此具有步骤简洁，易于操作，污染少，产率高，原料便于得到等优点，具有广泛的应用价值。2.本专利技术通过采用甲醇作为重结晶的溶剂，得到晶状晶体，纯度可达到99％以上。3.本专利技术提供了姜黄素类似物的新的合成路线，采用三步合成，利于新药申报。综上，本专利技术提供了一种新的路线去合成该姜黄素类似物，具备操作简单，原料易得，易于工业生产的新方法。该方法可以不通过硅胶柱层析分离方法而通过重结晶的方法得到产率高，纯度高的姜黄素类似物。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本专利技术的范畴。
[0017]图1为实施例1步骤B所制备产物的化学结构式和质谱数据；
[0018]图2为实施例1步骤C所制备产物的化学结构式和质谱数据；
[0019]图3为实施例1步骤C所制备产物的化学结构式和和核磁数据；
[0020]图4为本专利技术的反应式。
[0021]图5为对比例1-步骤A所制备产物的化学结构式和质谱数据；
[0022]图6为对比例2-步骤A所制备产物的化学结构式和质谱数据
具体实施方式
[0023]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术作进一步地详细描述。
[0024]实施例1
[0025]步骤A：由邻羟基反式肉桂酸制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种姜黄素类似物的制备方法，所述的姜黄素类似物的结构式如下：合成方法包括如下步骤：1)邻羟基反式肉桂酸和臭氧反应得到水杨醛；2)使用碘甲烷作为甲基化试剂，甲基化反应得到产物2-甲氧基苯甲醛；3)2-甲氧基苯甲醛与丙酮反应，并加入碱化试剂，以甲醇作为重结晶的溶剂，重结晶后得到所述的姜黄素类似物。2.根据权利要求1所述的一种姜黄素类似物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，以体积比：乙腈/水＝1：2-2:1为溶剂，温度控制在-15到0℃之间。3.根据权利要求1所述的一种姜黄素类似物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，待反应完全后，反应液用氧气充分鼓吹,再加入乙酸乙酯稀释，并用分液漏斗分层，收集有机相；水相用乙酸乙酯萃取直至水相中没有产物残留；合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤；收集有机相，用无水硫酸钠干燥。4.根据权利要求3所述的一种姜黄素类似物的制备方法，其特征在于：步骤1)无水硫酸钠干燥的产物采用减压蒸馏法得到无色透明液体水杨醛。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘静怡，骆亚，徐剑超，林笃安，
申请(专利权)人：纳菲深圳制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：