一种通过腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，提供了一种通过腙化脂肪链单酮合成α

【技术实现步骤摘要】
一种通过腙化脂肪链单酮合成
α-氟化酮的方法


[0001]本专利技术涉及一种腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法。属于有机化学合成领域。

技术介绍

[0002]氟原子的范德华半径与氢原子的最为接近，且C-F键的键能远大于C-H键的键能，所以有机氟化合物在生物体内参与到代谢过程中时，会有伪拟效应和阻断效应。氟的强电负性，会影响化合物的偶极矩和酸碱性等等。另外，氟是疏水性的原子，所以含氟的基团具有疏水性。所以在有机和药物化学中，将氟原子取代氢后，引入到有机化合物中后，能大大改变原化合物的药物活性和生物活性，如溶解性、代谢与氧化稳定性和亲油性等等。
[0003]由于碳氟键很强，能够耐受体内的代谢化学环境，提高药代水平。因此构建C-F键具有重要意义，而α-氟化酮是有机氟化物的重要组成部分。目前从不同底物出发合成α-氟化酮的方法已有大量报道。1996年，Marko Zupan研究团队报道了以酮作为底物，在乙腈溶剂中和NFTh(1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)加热回流实现酮的α-氟化的合成的方法(Stavber,N.；Zupan,M.,Tetrahedron Letters 1996,37(20),3591-3594.)。2008年， Helge Hoff课题组通过亲核氟化，使用对位被取代的溴代苯乙酮为底物，将其和TBAHF2(四正丁基二氟化铵)在四氢呋喃溶剂下反应合成了对位被取代的α-氟代苯乙酮(Fuglseth,E.；Thvedt,T.H.K.；M.F.；Hoff,B.H.,Tetrahedron 2008,64(30-31),7318-7323.)。2011年，Mart1n-Matute研究团队发表了通过烯丙基醇的异构化和亲电氟化反应合成高区域选择性的α-氟化酮的文章(Matute,B.,Chem Commun(Camb)2011,47(29),8331-3.)。
[0004]然而目前为止，以腙为底物合成α-氟化酮的反应从未报道，在有机反应领域有待补全。

技术实现思路

[0005]针对现有技术通过腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的技术空白，本专利技术的目的在于提供一种以脂肪链单酮通过水合肼腙化后再一步α-氟化的方法。
[0006]一种腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法，将具有式1结构式的腙和具有式2结构式的化合物在50～100℃的温度下进行脱腙氟化反应，得到式3的α-氟化酮产物；
[0007][0008]R1为C1～C
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的烷基、五元或六元的杂环芳基、苯基、或者杂环芳基、苯基中的两个或以上芳香环稠合形成的稠环芳基；所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基上允许带有取代基；
[0009]所述的R2、R3独自为H、C1～C6的烷基、五元或六元的杂环芳基、苯基、或者杂环芳基、苯基中的两个或以上芳香环稠合形成的稠环芳基；所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基上允许带有取代基；
[0010]或者，所述的R2、R3之间环合形成环状基团；或者R2、R3中的任一基团和R1环合组成环状基团；所述的环状基团为五元或六元的环烷基、环烯基、芳香基团、或者由环烷基、环烯基、芳香基团中的任意两个及以上的环共用原子或者键，从而形成稠环、螺环或桥环；所述的环状基团的环结构中允许存在杂原子，以及所述的环状基团的环上允许带有取代基。
[0011]目前，行业内还没有直接对腙进行α-氟化并同步实现腙转化为酮的技术报道，为填补该技术空白，本专利技术人经过深入研究后意外地发现，式1结构的腙和式2结构的化合物存在特异性适配作用，可以意外地实现腙的α-氟化以及酮化，可一步获得α-氟化酮；不仅如此，研究还发现，进一步配合反应温度以及溶剂的联合控制，有助于进一步改善α-氟化酮的收率以及氟化选择性。
[0012]本专利技术中，为了成功实现和式2化合物特异适配，所述的腙的α-位需要含有C-H，此外，所述的腙需要是C＝NNH2。
[0013]本专利技术中，所述的R1可以是烷基，例如可以是直链烷基或支链烷基；优选的直链烷基为C1～C6的烷基；此外，当所述的烷基为支链烷基时，位于支链中心的碳直接连接腙的不饱和碳，进一步优选，R1为与腙连接的碳是三级碳的烷基，例如，叔丁基。
[0014]本专利技术中，所述的芳香基团例如为杂环芳基、苯基或稠环芳基。所述的杂环芳基例如为五元或者六元的杂环芳基，所述的杂原子例如为N、O、S、P等杂原子。本专利技术中，所述的杂环芳基、苯基或稠环芳基的芳香环上可以不带有取代基，也允许带有取代基。当带有取代基时，优选的取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、苄氧基、硝基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、C1～C4的烷基硫基或磺酰基。
[0015]本专利技术中，所述的R2、R3独自为H、C1～C6的烷基、五元或六元的杂环芳基、苯基、或者杂环芳基、苯基中的两个或以上芳香环稠合形成的稠环芳基。所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基的芳香环上不含有取代基或者允许带有取代基。当带有取代基时，优选的取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、苄氧基、硝基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、C1～C4的烷基硫基或磺酰基。
[0016]此外，所述的R2、R3之间也可以相互环合形成环状基团(环状基团A)；或R2、R3之间的任意基团和R1环合形成环状基团(环状基团B)；所述的环状基团为五元或六元的饱和环烷基、环烯基、芳香基团、或者由环烷基、环烯基、芳香基团中的任意两个及以上的环共用原子或键形成稠环、螺环或桥环；所述的环状基团允许存在杂原子，以及所述的环状基团的环上允许带有取代基。当带有取代基时，优选的取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、苄氧基、硝基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、C1～C4的烷基硫基或磺酰基。
[0017]作为优选，所述的R2为H。
[0018]作为优选，R3为H或C1～C6的烷基；或者，所述的R1、R3环合形成环状基团。所述的环状基团优选为五元或者六元环基，且所述的五元或者六元环基允许和其他的杂环芳基或苯基并合。
[0019]进一步优选，所述的腙为具有式1-a或式1-b结构式；
[0020][0021]所述的R4～R7独自为氢、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、苄氧基、硝基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、C1～C4的烷基硫基或磺酰基；
[0022]所述的R2为H；
[0023]所述的R3为氢或C1～C6的烷基；进一步优选为H、甲基或丙基；
[0024]所述的n为1或2的整数。
[0025]本专利技术中，当所述的腙为式1-a时，对应的产物为式3-a
[0026][0027]当所述的腙为式1-b时，对应的产物为式3-b
[0028][0029]作为优选，R4为氢、甲基、甲氧基、甲硫基、硝基、三氟甲基、苄氧基、氟、溴、氯原子或氰基。
[0030]作为优选，R5为氢、氰基、甲氧基、甲硫基、硝基、溴或氯原子；
[0031]作为优选，R6为氢、氰基、酯基或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法，其特征在于，将具有式1结构式的腙和具有式2结构式的化合物在50～100℃的温度下进行脱腙氟化反应，得到式3的α-氟化酮产物；R1为C1～C
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的烷基、五元或六元的杂环芳基、苯基、或者杂环芳基、苯基中的两个或以上芳香环稠合形成的稠环芳基；所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基上允许带有取代基；所述的R2、R3独自为H、C1～C6的烷基、五元或六元的杂环芳基、苯基、或者杂环芳基、苯基中的两个或以上芳香环稠合形成的稠环芳基；所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基上允许带有取代基；或者，所述的R2、R3之间环合形成环状基团；或者R2、R3中的任一基团和R1环合组成环状基团；所述的环状基团为五元或六元的环烷基、环烯基、芳香基团、或者由环烷基、环烯基、芳香基团中的任意两个及以上的环共用原子或者键，从而形成稠环、螺环或桥环；所述的环状基团的环结构中允许存在杂原子，以及所述的环状基团的环上允许带有取代基。2.如权利要求1所述的腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法，其特征在于，所述的烷基、杂环芳基、苯基、稠环芳基、环状基团上允许带有的取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、苯基、苄氧基、硝基、卤素、氰基、酯基、三氟甲基、C1～C4的烷基硫基或磺酰基。3.如权利要求1所述的腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法，其特征在于，所述的R1为与腙连接的碳是三级碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐真宇，胡韩伟，邓海强，罗荘竹，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：