一种高纯度D-胱氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度D

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度D-胱氨酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学合成
，特别是涉及一种生产成本低、操作方便、收率高的高纯度D-胱氨酸的合成方法。

技术介绍

[0002]D-半胱氨酸是第三代头孢抗生素药物-头孢咪诺钠的重要中间体。头孢米诺钠作用性质与第三代头孢菌素相近，制成品为七水合物，其对大肠杆菌、链球菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用，也对细菌壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用。脂蛋白结构为革兰阴性菌所特有，因此，其对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。同时，D-半胱氨酸盐酸盐也是大肠杆菌的强抑制剂和急性酒精中毒的有效缓解剂。随着头孢米诺钠的使用量增加，其中间体D-半胱氨酸盐酸盐的需求量也与日俱增。
[0003]国内外有关文献提出的方法都是由L-半胱氨酸消旋再拆分得到D-半胱氨酸。L-半胱氨酸消旋以L-半胱氨酸为原料，L-酒石酸为拆分剂，经由D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L酒石酸盐不对称转化生成D-半胱氨酸的方法。
[0004]中国专利（申请号201010158954.7）公开了一种D-半胱氨酸盐酸盐一水合物的制备方法，该方法以中D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐用三乙胺调节pH到3.6，再水解制备D-半胱氨酸。上述反应得到的产物为D-半胱氨酸。由于该制备方法容易使得D-2, 2
’-
二甲基四氢噻唑-4-羧酸酒石酸盐夹带L-2, 2
’-
二甲基四氢噻唑-4-羧酸酒石酸盐或L-半胱氨酸，导致所成盐的光学纯度不高，且D-半胱氨酸容易氧化及夹带的L-酒石酸很难完全除去，该方法适用性较差。

技术实现思路

[0005]为解决现有技术存在的缺陷，本专利技术提供了一种高纯度D-胱氨酸的合成方法，本专利技术是以现有技术先得到D-2, 2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐，然后通过优化反应条件，得到一种生产成本低、操作方便、收率高的高纯度D-胱氨酸的合成方法，该方法的适用性更强。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种高纯度D-胱氨酸的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐先进行水解反应，然后向水解液中加入碳酸盐，使得水解液中的L-酒石酸形成L-酒石酸氢盐沉淀，过滤除去沉淀；（2）将步骤（1）所得滤液中加入双氧水进行氧化反应，制得D-胱氨酸。
[0007]进一步地，所述步骤（1）具体为：将D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐加入到8-15倍重量的纯化水中，于20-30℃减压水解0.5小时，然后将水解液降温至0-5℃，用碳酸盐调pH=4.2-4.5，产生L-酒石酸氢盐沉淀，过滤，滤液备用。
[0008]进一步地，优选加入10倍重量的纯化水。
[0009]进一步地，所述碳酸盐为碳酸钾和碳酸钠中的一种。
[0010]进一步地，所述步骤（2）具体为：滤液用5%的碳酸钠水溶液和5%的稀盐酸调节pH=4.0-5.0，控温5-10℃，缓慢滴加12.5%的双氧水氧化，滴毕，在该温度下保温搅拌1小时，此时检测料液的pH为6.5-7.0；过滤水洗；得到D-胱氨酸湿品；于60-70℃减压烘干，得到纯白色结晶粉末，即为D-胱氨酸。
[0011]进一步地，其特征在于，滤液用5%的碳酸钠水溶液和5%稀盐酸调整pH= 4.2-4.8。
[0012]本专利技术通过大量实践，优化了各步反应的最佳反应参数，设计了一条切实可行的生产工艺流程。
[0013]本专利技术提供的D-胱氨酸制备方法，首先对D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐进行水解，然后对水解液进行转化，具体为将水解液中的L-酒石酸转化成L-酒石氢盐，作为沉淀被分离出去；然后滤液在氧化前，先降低pH，从而降低氧化过程中引入更多的杂质，从而获得高纯度和高收率的D-胱氨酸；整个制备方法生产流程简单，所用原料安全、容易控制，无高温高压反应，设备投资少，易于生产操作。
具体实施方式
[0014]下面参通过和具体实施例对本专利技术进行进一步的说明，下述说明只是示例性的，并不是对其内容进行限定。
[0015]下述实施例中，各原料均为市售产品。
[0016]需要说明的是，本专利技术中原料D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐的制备方法为现有技术。例如：在50-90℃下，用L-半胱氨酸与丙酮、L-酒石酸在冰醋酸溶剂中进行反应，搅拌15～50分钟，使固体溶解，其中，L-半胱氨酸、L-酒石酸、丙酮、冰醋酸的摩尔比为1：1：6～7：6～7；2). 待步骤1）所述的固体完全溶解，加入水杨醛，继续搅拌8～16小时，其中水杨醛与原料L-半胱氨酸的摩尔比为1：10；3). 将步骤2）所得到的反应液在冰水中冷却半个小时，过滤，并用乙酸乙酯洗涤2～3次，得到D-2, 2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐白色固体。
[0017]实施例1 D-胱氨酸的制备方法，包括如下步骤：（1）将100g D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐加入到8倍重量的纯化水中，于20℃减压水解0.5小时，然后将水解液降温至0℃，用碳酸钾调pH=4.2-4.5，产生L-酒石酸氢钾沉淀，过滤除去L-酒石酸氢钾，滤液备用；L-酒石酸氢钾经烘干后，称量，收率为98.2%。
[0018]（2）氧化反应：具体为：滤液用5%的碳酸钠水溶液和5%的稀盐酸调节pH=4.0-5.0，控温5℃，缓慢滴加12.5%的双氧水15g氧化，滴毕，在该温度下保温搅拌1小时，此时检测料液的pH为6.5-7.0之间；过滤水洗；得到D-胱氨酸湿品；于60℃减压烘干，得到纯白色结晶粉末，即为D-胱氨酸，收率为98.5%，纯度为99.6%。
[0019]实施例2 D-胱氨酸的制备方法，包括如下步骤：（1）将100g D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐加入到15倍重量的纯化水中，于30℃减压水解0.5小时，然后将水解液降温至5℃，用碳酸钠调pH=4.2-4.5，产生L-酒石酸氢钠沉淀，过滤除去L-酒石酸氢钾，滤液备用；L-酒石酸氢钠经烘干后，称量，收率为98%。
[0020]（2）氧化反应：具体为：滤液用5%的碳酸钠水溶液和5%的稀盐酸调节pH=4.2-4.8，
控温10℃，缓慢滴加12.5%的双氧水15g氧化，滴毕，在该温度下保温搅拌1小时，此时检测料液的pH为6.5-7.0之间；过滤水洗；得到D-胱氨酸湿品；于70℃减压烘干，得到纯白色结晶粉末，即为D-胱氨酸，收率为98.7%，纯度为99.5%。
[0021]实施例3 D-胱氨酸的制备方法，包括如下步骤：（1）将100g D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐加入到10倍重量的纯化水中，于25℃减压水解0.5小时，然后将水解液降温至3℃，用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度D-胱氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐先进行水解反应，然后向水解液中加入碳酸盐，使得水解液中的L-酒石酸形成L-酒石酸氢盐沉淀，过滤除去沉淀；（2）将步骤（1）所得滤液中加入双氧水进行氧化反应，制得D-胱氨酸。2.根据权利要求1所述的一种高纯度D-胱氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体为：将D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸
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L-酒石酸盐加入到8-15倍重量的纯化水中，于20-30℃减压水解0.5小时，然后将水解液降温至0-5℃，用碳酸盐调pH=4.2-4.5，产生L-酒石酸氢盐沉淀，过滤，滤液备用。3.根据权利要求2所述的一种高纯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王平生，赵士杰，梁志红，刘宏林，
申请(专利权)人：山东嘉成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：