ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用制造技术

本发明专利技术提供ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用，属于生物医药和分子生物学技术领域。本发明专利技术通过研究发现，非小细胞肺癌细胞中的ILT4是由EGFR

【技术实现步骤摘要】
ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂(ICI)是近年来抗肿瘤治疗的里程碑。这些药物已经在多种实体瘤中取得了有希望的结果，并被确立为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的标准治疗方案。然而，ICI的疗效仍然有限，在表皮生长因子受体(EGFR)野生型NSCLC患者中有效率不超过20％。更糟糕的是，到目前为止，在EGFR驱动的非小细胞肺癌中ICI的临床试验基本上都是无效的，甚至疗效更差，使得患者根本无法从ICI治疗中获益。除了固有的低肿瘤突变负荷(TMB)和主要组织相容性复合体(MHC)的表达外，激活的EGFR信号可以利用多种策略来诱导免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，包括抑制T细胞浸润和细胞杀伤功能，募集免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)，以及分泌抑制性细胞因子和代谢物，这是有效的抗肿瘤免疫和免疫治疗的主要障碍。因此，探索EGFR促进肿瘤免疫逃逸和发生发展新机制、逆转抑制性TME是提高EGFR活化的NSCLC患者ICI疗效的潜在策略。
[0004]免疫球蛋白样转录子(ILT)4是免疫球蛋白超家族的一种抑制性受体，主要表达于髓系细胞，包括树突状细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板。这些细胞中的ILT4代表其免疫抑制表型，负性调节DC的抗原呈递、中性粒细胞的吞噬、巨噬细胞的成熟和血小板聚集。然而，专利技术人发现，ILT4在NSCLC细胞中表达的调控机制以及ILT4在抗肿瘤免疫和免疫治疗中的作用尚不清楚。
[0005]TME是癌症不可分割的一部分，它从根本上协调了肿瘤的发生、疾病的进展和治疗的耐药性。在TME的复杂细胞成分中，包括TAMs和失能T细胞在内的免疫细胞在ICI抵抗中起着核心作用。TAMs是TME中最丰富的免疫细胞。大量证据表明，TAMs在肿瘤发生时具有促肿瘤表型，其功能是通过诱导T细胞功能障碍、血管生成以及肿瘤细胞的侵袭和迁移来促进肿瘤的进展。在免疫学角度讲，这些促肿瘤的TAMs既可以直接抑制细胞杀伤功能T淋巴细胞(CTL)反应，也可以通过重塑免疫微环境来间接调节免疫抑制，最终削弱了ICI的有效性。除TAMs外，包括CD4
+
T辅助细胞和CD8
+
CTL在内的T细胞在抗肿瘤反应中占据最关键和最直接的位置。当CD4
+
T细胞通过产生干扰素-γ和白细胞介素-2杀死肿瘤细胞并招募肿瘤特异性CTL时，CTL直接通过释放细胞毒颗粒(穿孔素和颗粒酶)或间接通过分泌细胞因子(IFN-γ和肿瘤坏死因子)介导抗肿瘤活性。然而，TME中的T细胞通常由于耗竭或衰老而对肿瘤反应低下，这阻碍了有效的抗肿瘤免疫治疗。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用。本专利技术通过研究发现，非小细胞肺癌细胞中的ILT4是由EGFR-AKT/-ERK1/2信号通路激活诱导表达的。ILT4通过募集M2样TAMs和减弱T细胞功能来抑制抗肿瘤免疫，而ILT4阻断则逆转了肿瘤免疫抑制和发生发展。此外，ILT4阻断可增强PD-L1抑制剂对EGFR野生型NSCLC的疗效，但对EGFR突变型NSCLC无影响。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0007]本专利技术的第一个方面，提供抑制ILT4基因及其表达产物和/或活性降低的物质在如下a1)-a7)至少一种中的应用：
[0008]a1)抑制肿瘤TAMs募集或制备抑制肿瘤TAMs募集的产品；
[0009]a2)抑制肿瘤M2样极化或制备抑制肿瘤M2样极化的产品；
[0010]a3)促进肿瘤T细胞增殖或制备促进肿瘤T细胞增殖的产品；
[0011]a4)促进肿瘤细胞T细胞杀伤功能或制备促进肿瘤T细胞杀伤功能的产品；
[0012]a5)逆转TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制或制备逆转TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制的产品；
[0013]a6)抑制肿瘤生长和免疫逃逸或制备抑制肿瘤生长和免疫逃逸的产品；
[0014]a7)减缓或克服肿瘤对免疫检查点抑制剂耐药性或制备减缓或克服肿瘤对免疫检查点抑制剂耐药性的产品。
[0015]所述产品可以为药物或者实验试剂，从而可供基础研究使用。
[0016]抑制ILT4基因及其表达产物和/或活性降低的物质包括但不限于针对ILT4的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对ILT4本身或其上下游分子的特异性抗体，如抗ILT4抗体。
[0017]所述肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌，包括EGFR野生型非小细胞肺癌和EGFR突变型非小细胞肺癌(包括TKI耐药EGFR突变型非小细胞肺癌)，进一步优选为EGFR野生型非小细胞肺癌。
[0018]所述免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂，如抗PD-1/PD-L1抗体。
[0019]本专利技术的第二个方面，提供促进ILT4基因及其表达产物和/或活性升高的物质在如下b1)-b7)至少一种中的应用：
[0020]b1)促进肿瘤TAMs募集或促进肿瘤TAMs募集的产品；
[0021]b2)促进肿瘤M2样极化或促进肿瘤M2样极化的产品；
[0022]b3)抑制肿瘤T细胞增殖或抑制肿瘤T细胞增殖的产品；
[0023]b4)抑制肿瘤T细胞杀伤功能或制备抑制肿瘤T细胞杀伤功能的产品；
[0024]b5)促进TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制或制备促进TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制的产品；
[0025]b6)促进肿瘤生长和免疫逃逸或制备肿瘤生长和免疫逃逸的产品；
[0026]b7)构建肿瘤动物模型。
[0027]所述产品可以是实验试剂，从而可供基础研究使用。
[0028]促进ILT4基因及其表达产物和/或活性升高的物质包括但不限于提高ILT4表达水平的物质包括采用基于基因特异性Mimics技术上调ILT4表达和/或促进其活性的物质；如人工合成ILT4的短发夹RNA(short hairpin RNA，shRNA)或上调ILT4表达的启动子或者慢
病毒；同时也包括化合物类促进剂；在本专利技术的一个具体实施方式中，促进ILT4基因及其表达产物和/或活性升高的物质包括EGFR和/或表皮生长因子(EGF)。在本专利技术中，证明了酪氨酸激酶突变诱导的EGFR激活和依赖的EGFR激活以及下游AKT/ERK1/2磷酸化均上调了ILT4的表达。
[0029]所述肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌，包括EGFR野生型非小细胞肺癌和EGFR突本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制ILT4基因及其表达产物和/或活性降低的物质在如下a1)-a7)至少一种中的应用：a1)抑制肿瘤TAMs募集或制备抑制肿瘤TAMs募集的产品；a2)抑制肿瘤M2样极化或制备抑制肿瘤M2样极化的产品；a3)促进肿瘤T细胞增殖或制备促进肿瘤T细胞增殖的产品；a4)促进肿瘤细胞T细胞杀伤功能或制备促进肿瘤T细胞杀伤功能的产品；a5)逆转TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制或制备逆转TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制的产品；a6)抑制肿瘤生长和免疫逃逸或制备抑制肿瘤生长和免疫逃逸的产品；a7)减缓或克服肿瘤对免疫检查点抑制剂耐药性或制备减缓或克服肿瘤对免疫检查点抑制剂耐药性的产品。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，如所述产品为药物或实验试剂。3.如权利要求抑制ILT4基因及其表达产物和/或活性降低的物质包括针对ILT4的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对ILT4本身或其上下游分子的特异性抗体，优选为抗ILT4抗体。4.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述肿瘤包括非小细胞肺癌，进一步包括EGFR野生型非小细胞肺癌和EGFR突变型非小细胞肺癌；或，所述免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂。5.促进ILT4基因及其表达产物和/或活性升高的物质在如下b1)-b7)至少一种中的应用：b1)促进肿瘤TAMs募集或促进肿瘤TAMs募集的产品；b2)促进肿瘤M2样极化或促进肿瘤M2样极化的产品；b3)抑制肿瘤T细胞增殖或抑制肿瘤T细胞增殖的产品；b4)抑制肿瘤T细胞杀伤功能或制备抑制肿瘤T细胞杀伤功能的产品；b5)促进TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制或制备促进TAMs和失能T细胞介导的肿瘤免疫抑制的产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙玉萍，高爱琴，王琳琳，陈小徵，李娟，张方，王淑云，王婧男，杨子江，史闻靖，
申请(专利权)人：济南市中心医院，
类型：发明
国别省市：