微型生物传感器及其测定方法技术

本发明专利技术提供一种延长微型生物传感器的使用寿命的测定方法，微型生物传感器用于测定待分析物的生理参数所关联的生理信号，且包括至少被化学试剂部份覆盖的两工作电极及具有银及卤化银的两对电极，卤化银具有初始量。测定方法包括下列循环步骤：于测定期间施加测定电压以驱动两工作电极之一，以测定生理信号而获得生理参数，且两对电极之一的卤化银被消耗一消耗量；停止施加测定电压；于回充期间施加回充电压以驱动两对电极之一，使两对电极之一的卤化银被回充一回充量，其中每当获得一次生理参数后，每个回充量与每个初始量的和减去每个消耗量的值被控制在每个初始量加减一特定值的范围内。的范围内。的范围内。

【技术实现步骤摘要】
微型生物传感器及其测定方法


[0001]本专利技术关于一种微型生物传感器及其测定方法，特别关于一种可以延长微型生物传感器的使用寿命的微型生物传感器及其测定方法。
[0002]先前技术
[0003]糖尿病病患人口呈快速增长，随之益发强调需监控体内葡萄糖(Glucose)的变化，故许多研究开始朝向研发可植入体内进行连续式葡萄糖监控(continuous glucose monitoring，CGM)的系统以解决患者一天需反复多次采血与检测所带来生活上的不便。
[0004]于一基于酶的生物传感器的CGM系统领域上，其中取决于分析物浓度的生化反应信号转换成可测量的物理信号，例如光学或电化学信号。以葡萄糖测定而言，电化学反应例如以葡萄糖氧化酵素(glucose oxidase，GOx)催化葡萄糖反应生成葡萄糖酸内酯(Gluconolactone)与还原态酵素，后续还原态酵素将与体内生物流体中的氧气进行电子转移进而生成产物过氧化氢(H2O2)，最后藉由催化产物H2O2的氧化反应来量化葡萄糖浓度，其反应式如下。
[0005]Glucose+GOx(FAD)
→
GOx(FADH2)+Gluconolactone
[0006]GOx(FADH2)+O2→
GOx(FAD)+H2O2[0007]在上述反应中，FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸，Flavin Adenine Dinucleotide)为GOx的活性中心。
[0008]使用者通常佩戴CGM天数长，例如14天以上，因此将其小型化成为必然趋势。CGM的基本结构包括：(a)生物传感器(Biosensor)，用于测量与人体葡萄糖浓度相对应的生理信号；以及(b)传输器(Transmitter)，用于传输这些生理信号。该生物传感器可以是双电极系统或三电极系统。在三电极系统的生物传感器中，包括一个工作电极(WE)、一个对电极(CE)和一个参考电极(RE)。双电极系统的生物传感器包括一个工作电极(WE)和一个对电极(CE)，其中对电极兼具有参考电极的功能，因此有时也称对/参考电极(R/C)。三电极系统的生物传感器中的参考电极和双电极系统的生物传感器中作为参考电极的对电极在葡萄糖浓度的稳定测量上合适材料是银/氯化银(Ag/AgCl)。然而，在将传感器植入生物体内之后，当工作电极发生氧化反应以测量葡萄糖浓度时，相对应的参考电极(RE)或对/参考电极(C/R)发生还原反应导致氯化银还原为银而使氯化银被消耗。另外，如果植入生物体内的传感器是两或三电极系统的传感器，由于氯化银在体液中的解离，参考电极上的氯化银会发生损耗，从而会造成对参考电压的漂移问题，然而在两电极系统的对/参考电极(R/C)因参与反应，其氯化银耗损程度更是高过三电极系统。因此传感器的使用寿命受限于对电极和/或参考电极上氯化银的含量。
[0009]目前亦有许多针对生物传感器的使用寿命的问题所提出的专利技术。以二电极系统为例，在平均感测电流20纳安(nA)下对电极AgCl的消耗量约为每日1.73毫库伦(mC)，假设对电极的长宽高分别为3.3毫米、0.25毫米与0.01毫米，且原本设计的电极容量(Capacity)仅为6mC时，其稳定测定的状态至多维持三天左右。不过，假如还要延长使用寿命，若欲将生物传感器植入皮下进行连续16天的葡萄糖监控，对电极的容量至少需达27.68mC的容量，在不
改变宽度与厚度的状况下现有技术的对电极长度可将需要长达15.2mm。故现有技术尝试拉长对电极的长度至大于10mm，又为了避免植入深达皮下组织，此等生物传感器需以斜角方式植入。因此对患者造成较大的植入伤口、以及较高感染风险等问题，且因植入长度长，植入时的痛感亦较显著。
[0010]US 8,620,398描述了一种生物传感器，主要为三电极系统，虽然参考电极基本上不参与化学反应，但氯化银仍于体内环境中逐渐自然消耗，只是消耗速率较两电极系统缓慢，文中揭露其于AgCl将耗完才进行再生，也就是说当测定信号不稳定、也就是说所测定的信号已是噪声时，回充AgCl的程序才会被启动，使AgCl恢复到具有足够多次测定所需的量。然后直到下一次噪声再发生时，还需要再一次回充AgCl。可以了解，US 8,620,398虽然考虑了AgCl会于测定中消耗而于生物传感器失效时进行AgCl回充。但是失效时的测定值已不可信，需要等待生物传感器完成AgCl回充的程序才能取得正确的测定值、暂时采用采血测定的方式、或是直接跳过这一次的测定，这问题对于患者或是需要得知当时血糖浓度的人员总是很困扰的。此外，由于此种生物传感器要应付至少连续数次或甚至数日的多次测定，必须准备较多的AgCl容量，但是也无可避免地会造成生物传感器的植入长度较长的问题，其也并未提出可以利用实时的AgCl回充的方式来提供不中断的测定、具有较短植入长度、且具有更长使用寿命的生物传感器。
[0011]US9351677B2主要为两电极系统，对/参考电极(R/C)参与化学反应，故氯化银则伴随电化学反应消耗，文中提出一种具有增加的AgCl容量的分析物传感器，其使用H2O2来再生参考电极上的AgCl，但是由于H2O2容易被还原成H2O、或被氧化成O2，因此在人体内不易稳定地存在。因此，在再生/回充期间，体内H2O2的浓度可能不足以稳定地回充足够的AgCl的量，且相对地其生物传感器需要配置较大的AgCl电极尺寸，其植入端也长达12mm。
[0012]因此，本专利技术提供一种生物传感器，能够达成即用即充以提供不间断测定、可稳定的回充AgCl、延长其使用寿命、以及微型化植入端的小尺寸的功效，更能减少产品的制造成本，而这些功效能够解决前述公知技术所难以克服的问题。
[0013]本案申请人鉴于公知技术中的不足，经过悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终构思出本案，能够克服先前技术的不足，以下为本案的简要说明。

技术实现思路

[0014]通过本专利技术的回充技术，本专利技术的微型生物传感器具有延长的使用寿命且其中对电极信号感测段的尺寸可缩小，进而可降低生物毒性。此外，电极尺寸缩小特别是指缩短传感器的植入端长度，因此可降低使用者植入痛感。此外，本专利技术包含四电极的装置可提供更弹性及有效率的操作模式。
[0015]本案之目的之一在于提供一种可延长一微型生物传感器使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定与一生物流体中的该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括一第一及一第二工作电极与一第一及一第二对电极，各该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖并用于与该分析物产生一电化学反应，各该对电极的一电极材料包括一银及一氯化银，该方法包括下列步骤：a)执行一第一测定步骤，包括：i.于一第一测定期间施加一第一测定电位差于该第一工作电极与该第一对电极之间，使该第一工作电极的一电压高于该第一对电极的一电压，从而使该第一工作电极发
生一第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第一生理信号，同时该第一对电极的该氯化银具有对应于该第一生理信号的一第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可延长一微型生物传感器使用寿命的测定一待分析物的方法，该生物传感器用于植入皮下以测定与一生物流体中的该待分析物所关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器包括一第一及一第二工作电极与一第一及一第二对电极，各该工作电极被一化学试剂至少部分覆盖并用于与该分析物产生一电化学反应，各该对电极的一电极材料包括一银及一氯化银，该方法包括下列步骤：a)执行一第一测定步骤，包括：i.于一第一测定期间施加一第一测定电位差于该第一工作电极与该第一对电极之间，使该第一工作电极的一电压高于该第一对电极的一电压，从而使该第一工作电极发生一第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第一生理信号，同时该第一对电极的该氯化银具有对应于该第一生理信号的一第一消耗量；以及ii.移除该第一测定电位差，停止该第一测定步骤，且该第一生理信号经运算后输出一第一生理参数；b)执行一第一回充步骤，包括：i.于一第一回充期间施加一第一回充电位差于该第一对电极与该第一或该第二工作电极其中之一之间，使该第一对电极的该电压高于该第一或该第二工作电极其中之一的该电压，从而使该对第一电极上的该银发生一第二氧化反应，并使该氯化银具有一第一回充量，其中该第一回充量对应于该第一消耗量；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第一回充步骤；c)执行一第二测定步骤，包括：i.于一第二测定期间施加该第一测定电位差于该第一及该第二工作电极其中之一与该第二对电极之间，使该第一及该第二工作电极其中之一的一电压高于该第二对电极的一电压，从而使该第一及该第二工作电极其中之一发生该第一氧化反应，并与该化学试剂、该分析物进行该电化学反应而输出一第二生理信号，同时该第二对电极的该氯化银具有对应于该第二生理信号的一第二消耗量；以及ii.移除该第二测定电位差，停止该第二生理信号的测定步骤，且该第二生理信号经运算后输出一第二生理参数；d)执行一第二回充步骤，包括：i.于一第二回充期间施加一第二回充电位差于该第二对电极与该第二工作电极之间，使该第二对电极的该电压高于该第二工作电极的该电压，使该第二对电极上的该银发生该第二氧化反应，并使该氯化银具有一第二回充量；以及ii.移除该第一回充电位差，停止该第二的回充步骤；以及e)依序反复循环执行以下步骤a2)～d2)：a2)执行与该a)步骤相同的一第M测定步骤，以获得该第M生理信号并输出一第M生理参数，且该第一对电极的该氯化银具有对应于该第M生理信号的一第M消耗量；b2)执行与该b)步骤相同的一第M回充步骤，使该第一对电极的该氯化银具有一第M回充量且该第M回充量对应于该第M消耗量；c2)执行与该c)步骤相同的一第N测定步骤，以获得该第N生理信号并输出一第N生理参数，且该第二对电极的该氯化银具有对应于该第N生理信号的一第N消耗量；以及d2)执行与该d)步骤相同的一第N氯化银的回充步骤，使该第二对电极的该氯化银具有
一第N回充量，且该第N回充量对应于该第N消耗量，其中：各该对电极上之该氯化银的一量控制在一安全库存区间内，而使下一测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系。2.如请求项1所述的方法，其中各该测定电位差于各该测定期间被施加，各该回充电位差于各该回充期间被施加，各该测定期间具有一测定时间，各该回充期间具有一回充时间，且该测定时间具有一固定测定时间值或一变动测定时间值。3.如请求项2所述的方法，其中各该回充电位差具有一固定电压值，各该回充时间根据该氯化银的各该消耗量而动态调整。4.如请求项2所述的方法，其中各该回充时间为一固定时间值，各该回充电压的一值根据该氯化银的各该消耗量而动态调整。5.如请求项1所述的方法，其中控制各该对电极上之该氯化银的该量在一安全库存区间内，而使下一生理信号测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系，是藉由控制各该回充量为约略相近或等于各该消耗量来完成。6.如请求项1所述的方法，其中控制各该对电极上之该氯化银的该量在一安全库存区间内，而使下一生理信号测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系，是藉由控制各该回充量为大于各该消耗量来完成。7.如请求项1所述的方法，其中控制各该对电极上之该氯化银的该量在一安全库存区间内，而使下一生理信号测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系，是藉由控制各该回充量为小于各该消耗量来完成。8.如请求项1所述的方法，其中控制各该对电极上之该氯化银的该量在一安全库存区间内，而使下一生理信号测定步骤时所获得的下一该生理信号与下一该生理参数保持一稳定的比例关系，是藉由控制各该回充量为不等于各该消耗量来完成。9.如请求项1所述的测定方法，其中在任何时间的该第一对电极的该氯化银的一第一含量被计算为该第一对电极的该...

【专利技术属性】
技术研发人员：黃椿木，陈界行，张恆嘉，陈繼浩，陈建中，
申请(专利权)人：华广生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：