生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法技术

本发明专利技术提供一种供测定与待测物相关联的生理参数的生理信号的生物传感器，包括：工作电极及对电极，对电极包括银与具有该初始量的卤化银，且初始量被配置成由以下步骤决定：定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；以及根据该所需消耗量范围的上限值加上缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的量维持在安全库存区间内。库存区间内。库存区间内。

【技术实现步骤摘要】
生物传感器及用于决定其对电极尺寸和延长其寿命的方法


[0001]本专利技术关于一种生物传感器及用于决定其对电极尺寸的方法，特 别关于一种用于测定与待测物关联的生理参数所代表的生理信号、以 及用于延长生物传感器的使用寿命的方法。
[0002]先前技术
[0003]糖尿病病患人口呈快速增长，随之益发强调需监控体内葡萄糖 (Glucose)的变化，故许多研究开始朝向研发可植入体内进行连续式葡 萄糖监控(continuous glucose monitoring，CGM)的系统以解决患者一 天需反复多次采血与检测所带来生活上的不便。
[0004]于一基于酶的生物传感器的CGM系统领域上，其中取决于分析 物浓度的生化反应信号转换成可测量的物理信号，例如光学或电化学 信号。以葡萄糖测定而言，电化学反应例如以葡萄糖氧化酵素(glucoseoxidase，GOx)催化葡萄糖反应生成葡萄糖酸内酯(Gluconolactone) 与还原态酵素，后续还原态酵素将与体内生物流体中的氧气进行电子 转移进而生成产物过氧化氢(H2O2)，最后藉由催化产物H2O2的氧化反 应来量化葡萄糖浓度，其反应式如下。
[0005]Glucose+GOx(FAD)
→
GOx(FADH2)+Gluconolactone
[0006]GOx(FADH2)+O2→
GOx(FAD)+H2O2[0007]在上述反应中，FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸，Flavin AdenineDinucleotide)为GOx的活性中心。
[0008]使用者通常佩戴CGM天数长，例如14天以上，因此将其小型化 成为必然趋势。CGM的基本结构包括：(a)生物传感器(Biosensor)， 用于测量与人体葡萄糖浓度相对应的生理信号；以及(b)传输器 (Transmitter)，用于传输这些生理信号。该生物传感器可以是双电极 系统或三电极系统。在三电极系统的生物传感器中，包括一个工作电 极(WE)、一个对电极(CE)和一个参考电极(RE)。双电极系统 的生物传感器包括一个工作电极(WE)和一个对电极(CE)，其中 对电极兼具有参考电极的功能，因此有时也称对/参考电极(R/C)。 三电极系统的生物传感器中的参考电极和双电极系统的生物传感器中 作为参考电极的对电极在葡萄糖浓度的稳定测量上合适材料是银/氯 化银(Ag/AgCl)。然而，在将传感器植入生物体内之后，当工作电 极发生氧化还原反应以测量葡萄糖浓度时，相对应的参考电极(RE)或 参考/对电极(R/C)发生还原反应，使氯化银还原为银而使氯化银被消 耗。另外，如果植入生物体内的传感器是两或三电极系统的传感器， 由于氯化银在体液中的解离，参考电极上的氯化银会发生损耗，从而 会造成对参考电压的漂移问题。然而在两电极系统的参考/对电极 (R/C)因参与反应，其氯化银耗损程度更是高过三电极系统。因此传感 器的使用寿命受限于对电极和/或参考电极上氯化银的含量。
[0009]目前亦有许多针对生物传感器的使用寿命的问题所提出的专利技术。 以二电极系统为例，在平均感测电流20纳安(nA)下对电极的消耗量 约为每日1.73毫库伦(mC)，假设对电极的长宽高分别为3.3毫米、 0.25毫米与0.01毫米，且原本设计的电极容量(Capacity)仅为6mC时， 其稳定测定的状态至多维持一天左右。不过，假如还要延长使用寿命， 若欲将生
物传感器植入皮下进行连续16天的葡萄糖监控，对电极的容 量至少需达27.68mC的容量，在不改变宽度与厚度的状况下现有技术 的对电极长度可将需要长达15.2mm。故现有技术尝试拉长对电极的 长度至大于10mm，又为了避免植入深达皮下组织，此等生物传感器 需以斜角方式植入。因此对患者造成较大的植入伤口、以及较高感染 风险等问题，且因植入长度长，植入时的痛感亦较显著。
[0010]US 8,620,398描述了一种生物传感器，主要为三电极系统，虽然 参考电极基本上不参与化学反应，但氯化银仍于体内环境中逐渐自然 消耗，只是消耗速率较两电极系统缓慢，文中揭露其于AgCl将耗完才 进行再生，也就是说当测定信号不稳定、也就是说所测定的信号已是 噪声时，回充AgCl的程序才会被启动，使AgCl恢复到具有足够多次测 定所需的量。然后直到下一次噪声再发生时，还需要再一次回充AgCl。 可以了解，US 8,620,398虽然考虑了AgCl会于测定中消耗而于生物传 感器失效时进行AgCl回充。但是失效时的测定值已不可信，需要等待 生物传感器完成AgCl回充的程序才能取得正确的测定值、暂时采用采 血测定的方式、或是直接跳过这一次的测定，这问题对于患者或是需 要得知当时血糖浓度的人员总是很困扰的。此外，由于此种生物传感 器要应付至少连续数次或甚至数日的多次测定，必须准备较多的AgCl 容量，但是也无可避免地会造成生物传感器的植入长度较长的问题， 其也并未提出可以利用实时的AgCl回充的方式来提供不中断的测定、 具有较短植入长度、且具有更长使用寿命的生物传感器。
[0011]US9,351,677主要为两电极系统，参考/对电极(R/C)参与化学反 应，故氯化银则伴随电化学反应消耗，文中提出一种具有增加的AgCl 容量的分析物传感器，其使用H2O2来再生参考电极上的AgCl，但是由 于H2O2容易被还原成H2O、或被氧化成O2，因此在人体内不易稳定地 存在。因此，在再生/回充期间，体内H2O2的浓度可能不足以稳定地回 充足够的AgCl的量，且相对地其生物传感器需要配置较大的AgCl电极 尺寸，其植入端也长达12mm。
[0012]生物传感器的使用寿命取决于对电极中存在的卤化银的量。但 是，对电极的尺寸也取决于卤化银的量。生物传感器的寿命越长，卤 化银的量就越大。卤化银的量越大，对电极的尺寸越大。对电极的尺 寸越大，向患者的植入长度越长。对患者的植入长度越长，患者遭受 的不适就越大。本公开提供了减小对电极的尺寸的解决方案，并且提 供了一种对于对电极上所需的卤化银的初始量进行定量的方法。因此， 本专利技术提供一种生物传感器，能够达成即用即充以提供不间断测定、 可稳定的回充AgCl、延长其使用寿命、以及微型化植入端的小尺寸的 功效，更能减少产品的制造成本，而这些功效能够解决前述公知技术 所难以克服的问题。
[0013]因此，本专利技术提供一种生物传感器，能够达成即用即充以提供不 间断测定、可稳定的回充AgCl、延长其使用寿面、以及微型化植入端 的小尺寸的功效，更能减少产品的制造成本，而这些功效能够解决前 述公知技术所难以克服的问题。
[0014]本案申请人鉴于公知技术中的不足，经过悉心试验与研究，并一 本锲而不舍的精神，终构思出本案，能够克服先前技术的不足，以下 为本案的简要说明。

技术实现思路

[0015]通过本专利技术的回充技术，本专利技术的微型生物传感器中对电极信号 感测段的尺寸可缩小，进而可降低生物毒性并使微型生物传感器具有 延长的使用寿命。此外，电极尺寸
缩小可缩短传感器的植入端长本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种决定一生物传感器的一对电极的一尺寸以及可延长该生物传感器的一使用寿命的方法，该对电极包括一银及一卤化银，该尺寸依据该卤化银的一初始量而被量化，该初始量足以测定一生物体内之一待分析物相关联的一生理参数的一生理信号，该生物传感器被皮下植入一生物体、且还包括一工作电极，该卤化银于一测定期间中被消耗，且于一再生期间中该卤化银被回充，该方法包括以下步骤：a.定义由该生物传感器执行至少一次该测定期间中的该卤化银的一所需消耗量范围；b.根据该所需消耗量范围的一上限值加上一缓冲量决定该初始量，以于该再生期间中的该卤化银的一所需回充量范围被控制成足以让该卤化银的一量维持在一安全库存区间内，以确保在该再生期间后的一第二测定期间所获得的一第二生理信号与一第二生理参数保持一稳定的比例关系；c.转换该初始量成该对电极的该尺寸；d.使该对电极具有包含至少该初始量的该卤化银；e.于该测定期间测定该生理信号且该卤化银被消耗一消耗量；以及f.于该再生期间该卤化银被回充一回充量。2.如请求项1所述的方法，其中该所需消耗量范围与待分析物的该生理参数相关联。3.如请求项1所述的方法，其中该所需消耗量范围根据该生物传感器之一预定使用时间内的多个测定期间而调整。4.如请求项1所述的方法，其中该缓冲量大于0并可根据该生物传感器之一预定使用时间而调整。5.如请求项1所述的方法，其中该步骤d是于该生物传感器于出厂前完成。6.如请求项1所述的方法，其中在该再生期间中让卤化银的该量维持在该安全库存区内指让该卤化银的该回充量与该初始量的和减去该消耗量之一值被控制在该初始量加减一特定值的一范围内。7.如请求项6所述的方法，其中该特定值为X，且该X满足以下条件：0<X<100％的该初始量。8.如请求项1所述的方法，其中：于该测定期间，施加一测定电压于该工作电极及该对电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号用以获得该生理参数；停止施加该测定电压，且该卤化银被消耗该消耗量；以及于该再生期间，施加一再生电压于该对电极及该工作电极之间，从而使该卤化银被回充该回充量。9.如请求项7所述的方法，其中该生物传感器还包括一辅助电极，以及该方法还包括：于一第二测定期间，施加该测定电压于该工作电极及该对电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号用以获得该生理参数；停止施加该测定电压；以及于一第二再生期间，施加该再生电压于该对电极与该辅助电极之间，从而使该卤化银被回充。10.如请求项7所述的方法，其中该生物传感器还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，以及该方法还包括：
于一第二测定期间，施加一测定电压于该第二工作电极与该第二对电极之间，以驱动该该第二工作电极测定该生理信号；停止施加该测定电压；于一第二再生期间，施加该再生电压于该工作电极及该第二工作电极之一与该第二对电极之间，从而使该第二对电极的该卤化银被回充。11.如请求项7所述的方法，其中该生物传感器还包括一第二工作电极与一第二对电极，该第二对电极亦包括一银及一卤化银，以及该方法还包括：于一第二测定期间，施加该测定电压于该对电极及该第二对电极之一与该工作电极之间，以驱动该工作电极测定该生理信号；停止施加该测定电压；以及于一...

【专利技术属性】
技术研发人员：黃椿木，陈界行，
申请(专利权)人：华广生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：