可生物降解聚合物制造技术

一种聚合物，具有包含通过C3至C8二元酸交联的多羟基化聚合物的主链。联的多羟基化聚合物的主链。联的多羟基化聚合物的主链。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可生物降解聚合物


[0001]本专利技术涉及聚合物，并且具体涉及可降解聚合物，涉及包含这些聚合物的医疗设备以及使用该设备和聚合物的医疗方法。本专利技术具体涉及可降解的微球。

技术介绍

[0002]治疗性栓塞是一种微创手术，将材料引入血管内产生闭塞，以减缓或停止血液流动。通常，这种材料通过导管输送，从腿部或手腕等外周点导航到目标部位。这种方法在治疗胃肠道出血、动静脉畸形、诸如肝癌的高血管恶性肿瘤、诸如子宫肌瘤的良性增生以及最近的良性前列腺增生(良性前列腺增生)等疾病方面非常有用。
[0003]生物相容性微球是有用的栓塞剂，因为它们可以很容易地递送到目标部位，并且可以根据血管大小在限定的尺寸范围内提供更可预测的栓塞。
[0004]已经提出了多种可降解微球。这些可能基于天然存在的聚合物，如白蛋白、明胶、壳聚糖或淀粉。然而，由于对聚合物本身或对污染物的敏感性，这类聚合物可能会引起人类的反应性反应。一些从动物源中提取的天然聚合物需要仔细控制污染物(诸如病毒)，或者可能具有自然发生的变异性，导致聚合物及其特性存在潜在的源到源的变化。
[0005]也有人提出了合成聚合物。其中应用最广泛的合成可生物降解聚合物是聚酯，诸如聚乳酸、聚乙交酯或这些聚合物的共聚物，如聚乙丙交酯。这些聚合物通常是固体和刚性的，具有较差的可压缩性，当用于制造微球时，可导致导管堵塞。虽然这些材料可以被制成结合有药物，例如在制造过程中通过将药物混合到聚合物中，但由于材料的疏水性，这通常仅限于亲脂性药物或固体制剂。此外，由于聚合物通常是单体的，药物的释放受聚合物的降解制约，因此可能相对缓慢。此外，合成后很难从材料中去除溶剂残留物，因此材料中可能会有微量。
[0006]合成可生物降解聚合物的另一个缺点是，必须对分解产物进行广泛的表征，以保证安全和从体内清除，因此开发时间长，成本高。

技术实现思路

[0007]专利技术人已经确定，本专利技术的聚合物可以解决上述问题中的一个或多个问题。
[0008]因此，在第一方面，本专利技术提供了具有包含多羟基聚合物的主链的聚合物，该多羟基聚合物由C3至C8的二元羧酸交联。该方面还提供了可通过将具有多羟基聚合物主链的聚合物与C3至C8的二元羧酸交联而获得的聚合物。
[0009]多羟基聚合物是由带有一个以上侧羟基的重复单元组成的聚合物。优选的多羟基聚合物包括由丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的多元醇酯、聚羟烷基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸羟乙酯组成的聚合物，诸如聚羟乙基甲基丙烯酸酯；聚羟烷基丙烯酰胺和聚羟烷基甲基丙烯酰胺，诸如三羟甲基甲基丙烯酰胺；聚PEG丙烯酸酯和聚PEG甲基丙烯酸酯，聚合物包含乙烯醇，诸如聚乙烯醇或乙烯-乙烯醇共聚物；以及多糖，诸如淀粉、壳聚糖、糖原、纤维素，诸如甲基纤维素、海藻酸盐以及多糖胶，诸如卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、结兰胶、槐豆胶和阿拉伯
胶。
[0010]具体地，优选聚合物是那些包含1，2-二元醇或1，3-二元醇基团的聚合物，更优选的是那些包含乙烯醇的聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)或乙烯-乙烯醇(EtVA)聚合物和共聚物。最优选的聚合物是PVA均聚物或共聚物或多糖。
[0011]PVA优选具有重量平均分子量(MW)在2000到180000之间，或200000Da，具体在2000或3000到67000之间。优选具有重量平均分子量67000Da或更少的PVA聚合物，因为在此重量范围内的PVA能够从体内迅速清除，特别是通过肾脏排泄。更优选地，PVA的重量平均分子量(MW)为2000到32000或10000到32000。
[0012]本文中的可生物降解聚合物具有在体内通过水解而裂解的链接，从而使聚合物分解。如本文进一步展示的，聚合物降解的周期可以通过改变诸如主链的平均分子量、主链与交联剂的摩尔比和交联剂的种类等参数进行调整。优选的聚合物在1小时到1年的时间内降解为可溶性组分。
[0013]多羟基聚合物可以由各种C3、C4、C5、C6、C7或C8二元酸交联，优选C3至C6二元酸。这些二元酸例如可以是C3、C4、C5、C6、C7或C8饱和二元酸、单元不饱和二元酸，在C6、C7和C8不饱和二元酸的情况下，可以是二元不饱和酸。在每种情况下，优选无支链的酸。
[0014]其中聚合物由C3至C8饱和二元酸交联，优选选自丙二酸、丁二酸和戊二酸。
[0015]饱和二元酸可以被选自-OH、＝O和-NH2的基团取代。当酸被酮取代时，优选为C4、C5、C6、C7或C8的α-酮酸，优选为α-酮戊二酸。另外，α-酮酸是草酰乙酸。当酸被一个氨基基团取代时，优选为天冬氨酸或谷氨酸。聚合物，其中包含PVA的聚合物由这种二元酸交联，是一个优选实施例。
[0016]当聚合物由C4至C8不饱和二元酸交联时，优选选自马来酸、富马酸或顺式或反式半乳糖酸，优选反式异构体。
[0017]在所有情况下，优选交联二元酸是人体中天然存在的，因为这种化合物容易代谢和/或从体内清除。这类酸的实例包括但不限于丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、戊烯二酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、草酰乙酸和α-酮戊二酸。
[0018]在本专利技术的一个实施例中，聚合物包含式1的基团：
[0019][0020]其中
[0021]*是通过酯基与多羟基聚合物的连接点；
[0022]以及
[0023]其中Q是式1a的基团：
[0024][0025]其中n是1到5，优选地为1到3；更优选地为1或2；
[0026]或者Q是C
1-6
的亚烷基或C
2-6
的亚烯基；优选地为C
1-4
的亚烷基或C
2-4
的亚烯基；其中亚烷基可选地用-OH或-NH2取代。优选单个取代。
[0027]在另一个实施例中，本专利技术提供了一种可通过将包含多羟基聚合物的聚合物与式II的化合物交联得到的聚合物，其中多羟基聚合物与式2的化合物之间形成了酯键；
[0028][0029]其中X为-OH或合适的离去基团，以及其中离去基团选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基(诸如-O-(C
1-6
)烷基)、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团以及-O-酰基(如-O-(C
1-6
)酰基)。
[0030]其中X是-OH，氧可通过使用诸如DCC(N，N'-二环己基碳二亚胺)、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N
′-
乙基碳二亚胺)和HOBt(羟基苯并三唑)等活化剂来活化。该反应通常在极性的非质子溶剂诸如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMF或其DMSO混合物中进行。反应可在升高的温度下进行，即大于20℃。
[0031]其中聚合物主链是或包含PVA，诸如PVA均聚物和共聚物，该聚合物包含式3的交联基团，该基团交联PVA。
[0032][0033]本专利技术的第二方面提供了制造可生物降解聚合物的方法，该方法包含将多羟基聚合物与式2的化合物交联，以在多羟基聚合物与式2的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种聚合物，其具有包含通过C3至C8的二元酸交联的多羟基化聚合物的主链。2.如权利要求1所述的聚合物，其中所述C3至C8的二元酸选自饱和二元酸、单不饱和二元酸，并且在C6至C8不饱和二元酸的情况下，为双不饱和二元酸。3.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述不饱和二元酸由选自-OH、＝O和-NH2的基团取代。4.如权利要求1到3任一项所述的聚合物，其中所述聚合物通过C3至C8的饱和二元酸交联，优选地选自丙二酸、丁二酸和戊二酸。5.如权利要求4所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4或C5的α-酮酸交联，优选地为α-酮戊二酸。6.如权利要求1到3任一项所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4至C6的不饱和二元酸交联，优选地选自马来酸、富马酸或顺式或反式半乳糖酸。7.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中交联基团为式1：其中*是通过与多羟基聚合物的连接点；以及其中Q是式1a的基团：其中n是1到5，优选地为1、2或3；或者或者Q是C
1-6
的亚烷基或C
2-6
的亚烯基。8.一种聚合物，其通过将包含多羟基聚合物的聚合物与式2的化合物交联得到，其中多羟基聚合物与式2的化合物之间形成了酯键；其中X是-OH或合适的离去基团；以及Q是式Ia的基团：
其中其中n是1到5，优选地为1到3，优选地为1或2；或者Q是C
1-6
的亚烷基或C
2-6
的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代。9.如权利要求8所述的聚合物，其中所述合适的离去基团选自咪唑基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、-O-烷基、氯离子基团、溴离子基团、氟离子基团以及-O-酰基。10.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA。11.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA并且包含与PVA交联的式3的交联基团其中Q是式1a的基团其中n是1到5，优选地为1到3，优选地为1或2；或者Q是C
1-6
的亚烷基或C
2-6
的亚烯基，其中亚烷基可选地由-OH或-NH2取代。12.如权利要求10或11的聚合物，其中所述多羟基聚合物是或包含PVA并且PVA通过C6至C8的不饱和二元酸交联，所述不饱和二元酸由选自
–
OH、＝O和-NH2的基团取代。13.如权利要求12所述的聚合物，其中所述聚合物通过C4或C5的α-酮酸交联，优选地为α-酮戊二酸。14.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为2000kDa至180000kDa。
15.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为10000MW至32000MW。16.如权利要求10到13任一项所述的聚合物，其中PVA的平均分子量为2000kDa至32000kDa。17.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物是水凝胶。18.如前述权利要求任一项所述的聚合物，其中所述聚合物进一步包含可成像剂。19.如权利要求18所述的聚合物，其中所述可成像剂与所述聚合物偶联。20.如权利要求18或19所述的聚合物，其中所述可成像剂能通过X射线、正电子发射成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或磁共振成像成像。21.如权利要求18所述的聚合物，其中所述可成像剂选自碘和溴。22.如权利要求19所述的聚合物，其中所述可成像剂包含碘化苯基。23.权利要求19所述的聚合物，其中所述聚合物包含碘化苯基，其中所述苯基附加地包含一个或两个附加的基团W，其中W独立地选自-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H2、-O-(C
1-4
烷基)、-O-(C
1-4
烷基)OH、-O-(C
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：毅清，
申请(专利权)人：生物相容英国有限公司，
类型：发明
国别省市：