一种手性α-氘代酮的合成方法技术

本申请公开了一种手性α

【技术实现步骤摘要】
一种手性
α-氘代酮的合成方法


[0001]本申请涉及一种手性α-氘代酮的合成方法，属于有机合成领域。

技术介绍

[0002]氘代药物也称为重药、重氢药或含氘药，是把药物分子上处于特定代谢部位的一个或多个碳氢键用碳氘键替代所获得的药物，以延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢的现象早已被科学家们所认识，但直到近十多年才用于新药创制。目前，氘代药物正在成为新药研发的热点领域，已有十多种氘代药物进入临床试验阶段。研究表明，氘代药物可以有效地减慢药物代谢失活、减少有毒活性代谢产物、引起代谢部位转换并阻碍药物异构化失活等。例如氘代氢化可的松在需氧和厌氧条件下均比原药稳定得多；而去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂氘代安非他酮在血液中消旋化速度非常慢，从而使半衰期延长至原研药的约30倍。
[0003]如何高效地制备手性氘代化合物成为了制约氘代药物研究的至关重要的因素。动力学拆分是制备手性氘代化合物最简单并且行之有效的办法，但目前为止，这一领域始终没有实现突破。

技术实现思路

[0004]根据本申请的一个方面，提供了一种手性α-氘代酮化合物的制备方法，该方法以消旋α-氘代酮化合物、烯醛化合物作为起始原料，并以手性NHC(N-杂环卡宾)作为催化剂，通过动力学拆分制备得到手性α-氘代酮的核心骨架。
[0005]所述手性α-氘代酮化合物I的制备方法，其特征在于，在催化剂的存在下，使消旋α-氘代酮化合物II和烯醛化合物III发生动力学拆分，制备所述手性α-氘代酮化合物I；
[0006]所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I所示结构单元的化合物中的至少一种：
[0007][0008]所述消旋α-氘代酮化合物II选自含有式II所示结构单元的化合物中的至少一种：
[0009][0010]所述烯醛化合物III选自含有式III所示结构单元的化合物中的至少一种：
[0011][0012]其中，R1、R2和R3独立地选自氢、烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基和非烃类取代基I中的一种；
[0013]所述催化剂选自手性N-杂环卡宾化合物中的至少一种。
[0014]优选地，R1、R2和R3独立地选自氢、C1～C
20
烃基、C1～C
20
取代烃基和非烃类取代基I中的一种。
[0015]可选地，所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I-1所示结构单元的化合物中的至少一种：
[0016][0017]其中，R1和R2独立地选自氢和烷基中的一种。
[0018]可选地，所述手性N-杂环卡宾化合物选自具有如下所示结构式的化合物中的至少一种：
[0019][0020]可选地，所述动力学拆分的反应温度为0℃～50℃；反应时间为4h～12h。
[0021]可选地，所述动力学拆分的反应温度的上限选自50℃、45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃、15℃、10℃、5℃，下限选自0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃。
[0022]可选地，所述动力学拆分的反应时间的上限选自12h、11h、10h、9h、8h、7h、6h、5h，下限选自4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h。
[0023]优选地，所述动力学拆分的反应温度为15℃～35℃；反应时间为6h～10h。
[0024]可选地，所述动力学拆分的反应体系中还包含碱和氧化剂。
[0025]在本申请中，对于所述动力学拆分的原料组分配比没有特别限制，本领域技术人员可根据实际需要选择反应中各原料组分的比例。
[0026]可选地，所述消旋α-氘代酮化合物II、烯醛化合物III、氧化剂、碱与催化剂的摩尔比为：
[0027]消旋α-氘代酮化合物II:烯醛化合物III:氧化剂:碱:催化剂＝1:0.5～2:0.5～2:0.1～2:0.05～0.2。
[0028]优选地，所述消旋α-氘代酮化合物II、烯醛化合物III、氧化剂、碱与催化剂的摩尔比为：
[0029]消旋α-氘代酮化合物II:烯醛化合物III:氧化剂:碱:催化剂＝1:0.9～1.1:0.8～1.2:1.1～1.5:0.08～0.12。
[0030]在本申请中，对于所述碱的种类没有特别限制，本领域技术人员可根据实际需要选择合适的碱。
[0031]可选地，所述碱选自有机胺和无机碱中的至少一种。
[0032]优选地，所述碱选自碳酸铯、氢氧化铯、叔丁醇钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、1-(3-氨基丙基)氮杂环庚烷-2-酮、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、二乙胺、二甲胺、叔丁胺和异丙胺中的至少一种。
[0033]进一步优选地，所述碱为1-(3-氨基丙基)氮杂环庚烷-2-酮和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯。
[0034]在本申请中，对于所述氧化剂的种类没有特别限制，本领域技术人员可根据实际需要选择合适的氧化剂。
[0035]可选地，所述氧化剂选自基于联苯醌的化合物中的至少一种。
[0036]优选地，所述氧化剂选自3,3'5,5'-四甲基-4,4'-联苯醌、3,3'-二甲基-5,5'-二叔丁基联苯醌、3,5-二甲基-3',5'-二叔丁基-4,4'-联苯醌、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌和4,4'-联苯醌中的至少一种。
[0037]进一步优选地，所述氧化剂为3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌。
[0038]可选地，所述方法至少包括以下步骤：
[0039]a)将包含所述消旋α-氘代酮化合物II、烯醛化合物III和催化剂的混合物置于反应容器中，于0℃～50℃下搅拌4h～12h；
[0040]b)对所得物进行分离，得到所述手性α-氘代酮化合物I。
[0041]在本申请中，对于所述分离的方法没有特别限制，其包括但不限于通过减压浓缩除去溶剂，以及通过硅胶柱层析进行纯化等。
[0042]可选地，所述烯醛化合物III选自具有式III-1所示结构式的化合物中的至少一种：
[0043][0044]其中，R
12
选自烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基和非烃类取代基I中的一种；
[0045]R
13
和R
14
独立地选自氢、烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基和非烃类取代基I中的一种；
[0046]n4选自0、1、2、3、4或5。
[0047]优选地，R
12
选自C1～C
20
烃基、C1～C
20
取代烃基和非烃类取代基I中的一种；
[0048]R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性α-氘代酮化合物I的制备方法，其特征在于，在催化剂的存在下，使消旋α-氘代酮化合物II和烯醛化合物III发生动力学拆分，制备所述手性α-氘代酮化合物I；所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I所示结构单元的化合物中的至少一种：所述消旋α-氘代酮化合物II选自含有式II所示结构单元的化合物中的至少一种：所述烯醛化合物III选自含有式III所示结构单元的化合物中的至少一种：其中，R1、R2和R3独立地选自氢、烃基、取代烃基、杂芳基、取代杂芳基和非烃类取代基I中的一种；所述催化剂选自手性N-杂环卡宾化合物中的至少一种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性α-氘代酮化合物I选自含有式I-1所示结构单元的化合物中的至少一种：其中，R1和R2独立地选自氢和烷基中的一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述手性N-杂环卡宾化合物选自具有如下所示结构式的化合物中的至少一种：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学拆分的反应温度为0℃～50℃；反应时间为4h～12h。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学拆分的反应体系中还包含碱和氧化剂；优选地，所述消旋α-氘代酮化合物II、烯醛化合物III、氧化剂、碱与催化剂的摩尔比为：消旋α-氘代酮化合物II:烯醛化合物III:氧化剂:碱:催化剂＝1:0.5～2:0.5～2:0.1～2:0.05～0.2；优选地，所述碱选自有机胺和无机碱中的至少一种；所述氧化剂选自基于联苯醌的化合物中的至少一种。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少包括以下步骤：a)将包含所述消旋α-氘代酮化合物II、烯醛化合物III和催化剂的混合物置于反应容器中，于0℃～50℃下搅拌4h～12h；b)对所得物进行分离，得到所述手性α-氘代酮化合物I。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述烯醛化合物III选自具有式II...

【专利技术属性】
技术研发人员：房新强，刘剑，杨爽，
申请(专利权)人：中国科学院福建物质结构研究所，
类型：发明
国别省市：