一种微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器进行光化学异构化合成9
β
，10
α-去氢黄体酮缩酮的方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成领域，特别是涉及用微通道反应器进行光化学合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法。

技术介绍

[0002]去氢孕酮是一种人工合成的孕激素。与天然激素黄体酮相比，去氢孕酮具有反式构型，因此这类药物在消化吸收和代谢过程中异常稳定，具有非常高的口服活性。此外，去氢孕酮药物不存在雄激素、雌激素、皮质激素等激素的副作用，是目前最为理想的孕激素药物。这类孕激素药物一经问世，引起世界范围内的药物研究者的关注，其合成方法也成为化学工作者研究的热点。
[0003]在黄体酮合成路线中，以中间体9α，10β-去氢黄体酮缩酮为原料、光化学合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮这一步报道较多，主要问题在于该步骤对光照的要求极为苛刻，多个可逆反应共存造成主产物极易转化成副产物；而且9α，10β-去氢黄体酮缩酮在开环过程中产生大量中间体，只有精确控制闭环过程才能得到较多的9β，10α-去氢黄体酮缩酮。对此，人们通常采用两段式的反应条件，分别采用不同的波长进行开环得到中间体和中间体闭环的反应，例如欧洲专利EP0152138B1采用260～400nm和300～400nm的两步光照条件合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮，得到了较高的收率(75.5％，基于消耗的原料计)，但仍有部分原料剩余，不能反应完全。中国专利CN102558272B采用内浸上行鼓泡式双滤光系统进行光化学反应，该方法操作系统复杂，光照不稳定，而且光异化反应转化率在20～25％之间，使得反应过程中的副产物增多，因此利用该方法合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮，应用范围有限，普适性差。中国专利CN103848880B采用200～300nm和300～400nm的两步光照条件合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮，虽然转化率较高。但是通过双波长微流光化学反应器，由于光照产生的时间差导致闭环过程受阻、需要较长的反应时间，一般为开环时间的1.5～2.5倍，生成的副产物增多。
[0004]2010年专利技术专利“光化学异构化反应合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的方法”(申请号201010621400.6)，公开了一种利用釜式(Batch)双滤光反应系统替代传统的改换光源方法，该技术不仅可以抑制光化学副产物的产生，又能够大幅度地延长光源的使用寿命。研究表明该技术能够非常方便地实现规模化的工业生产。但传统釜式光化学反应器存在一个致命的缺陷，即釜式光化学反应器中的光异构化反应的传质传热效率低，靠近光源部分的光反应液被过度光照，而远离光源部分的光反应液却光照不充分，由此导致光反应不均匀，反应结束时产物中仍旧不可避免地出现种类繁多的副产物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，针对传统釜式(Batch)光化学反应器存在的问题，借助微流光化学反应技术，抑制光异构化反应副产物，优化9α,10β-去氢黄体酮缩
酮光异构化反应条件，提供一种微通道反应器经三次光照进行光化学合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供一种用于合成9β,10α-去氢黄体酮缩酮的微通道光化学反应器。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法，它包括以下步骤：
[0009](1)将原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，配制成浓度为10～50g/ml的溶液，向其中加入抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；
[0010]向配制好的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统I中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将光化学反应液泵入系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，控制第一次光照反应过程中的温度为25～30℃。
[0011](2)向系统I光照后的得到的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，控制第二次光照反应过程中的温度为25～30℃，反应20～40min；
[0012]向步骤(2)储罐中得到光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统III中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统III的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统III中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第三次光照反应，控制第三次光照反应过程中的温度为25～30℃，反应20～40min；
[0013]其中：
[0014]在步骤(1)中，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基对甲基苯酚或叔丁基对苯二酚；所述有机碱为三乙胺、吡啶、叔丁醇钾或甲醇钾。
[0015]在步骤(1)和(2)中，所述的系统I、所述的系统II或所述的系统III的冷阱可透过波长短于300nm的光。
[0016]本专利技术提供的微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法，具体的合成路线如下：
[0017][0018]本专利技术考虑到透光性、单重态反应、成本等问题，所选用的中等极性溶剂可以但不
局限于乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或二氧六环。
[0019]在一种优选方案中，在步骤(1)中，9α,10β-去氢黄体酮缩酮与抗氧剂的摩尔比可以根据实际需要进行调整，例如，9α,10β-去氢黄体酮缩酮与抗氧剂的摩尔比可以但不局限于为600～2000:1。
[0020]进一步地，9α,10β-去氢黄体酮缩酮与有机碱的摩尔比为150～2000:1。
[0021]本专利技术提供的微通道光化学反应器，使用高压汞灯(如北京电光源研究所的GGZ1000-1)作为光源，工业生产方便可行，光源使用周期长；在优化反应条件、抑制光化学反应副产物的生成、及筛选反应溶剂等条件下，提供一种经三次光照进行光化学异构化反应合成9-β，1-α-去氢黄体酮缩酮的方法。
[0022]在一种优选方案中，第一次光照反应过程中的温度为28℃。
[0023]在一种优选方案中，在步骤(2)中，第二次光照反应过程中的温度为25℃，反应时间为30min。
[0024]进一步地，第三次光照反应过程中的温度为25℃，反应时间为30min。
[0025]对所得目标化合物9β,10α-去氢黄体酮缩酮可进一步进行提纯，具体可以包括以下步骤：将步骤(2)经光照后得到的含有9β,10α-去氢黄体酮缩酮的光化学反应液进行减压蒸干，再加入极性有机溶剂，在温度为20～30℃(例如，25本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器进行光化学异构化合成9β，10α-去氢黄体酮缩酮的方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)将原料9α,10β-去氢黄体酮缩酮溶于中等极性溶剂中，配制成浓度为10～50g/ml的溶液，向其中加入抗氧剂和有机碱，搅拌混合均匀，配制成光化学反应液；向配制好的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统I中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统I的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将光化学反应液泵入系统I中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行光照反应，直至光化学反应液经过所述的系统I被光照后全部转移至储罐中，控制第一次光照反应过程中的温度为25～30℃；(2)向系统I光照后的得到的光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统II中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统II的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统II中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第二次光照反应，控制第二次光照反应过程中的温度为25～30℃，反应20～40min；向步骤(2)储罐中得到光化学反应液中通入氮气进行保护，开启微通道光反应器系统III中置于冷阱内腔的500W或1000W的高压汞灯，并打开系统III的冷却水阀门，在对所述的冷阱降温的同时以4～6mL/min的速度将储罐中的光化学反应液泵入系统III中的缠绕于所述的冷阱的外壁的微流管中进行第三次光照反应，控制第三次光照反应过程中的温度为25～30℃，反应20～40min；其中：在步骤(1)中，所述抗氧剂为2,6-二叔丁基对甲基苯酚或叔丁基对苯二酚；所述有机碱为三乙胺、吡啶、叔丁醇钾或甲醇钾。在步骤(1)和(2)中，所述的系统I、所述的系统II或所述的系统III的冷阱可透过波长短于300nm的光。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述中等极性溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或二氧六环。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，石利平，叶金星，徐春涛，张维冰，程瑞华，李大伟，孙伟振，孟鑫，何义，庞小召，陆梦云，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
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