泡沫制剂和向身体递送的方法技术

当与气体源结合时，液体药物递送制剂形成泡沫。所述制剂包括水、至少一种亲水性溶剂、至少一种表面活性剂或发泡剂，以及药物颗粒，所述药物颗粒是治疗剂和赋形剂的混合物。所述制剂可用于将泡沫递送至体腔和管腔，如用于治疗鼻窦炎和其他病症的鼻窦。鼻窦炎和其他病症的鼻窦。鼻窦炎和其他病症的鼻窦。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泡沫制剂和向身体递送的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2018年5月19日提交的美国临时申请号62/673,896(代理人案号56387-703.101)的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]1.专利
本申请通常涉及药物递送，并且更具体而言涉及使用气体泡沫填充并贴合体腔或管腔，并在由泡沫携带的药物与体腔或管腔的表面之间提供有效接触和转移。
[0003]各种泡沫制剂已用于粘膜粘附药物递送系统中，用于将药物递送至体腔和管腔，包括鼻、颊、眼、胃、阴道和直肠药物递送系统。然而，此类系统最常使用凝胶泡沫，其在凝胶泡沫与体腔或管腔之间提供差的表面接触，导致低效率的药物吸收。例如，当凝胶泡沫用于将药物递送至患者的鼻窦时，它在靶组织中的吸收非常低。
[0004]在过去的二十年中，使用泡沫的药物递送已经流行，特别是对于局部递送。这些泡沫与乳膏、软膏和凝胶一起，已在临床上证明了使用各种治疗制剂在适应症范围内的安全性和有效性。
[0005]因此，本申请的目的是提供改进的泡沫制剂，特别是充气泡沫，其能够向鼻窦和其他体腔和管腔提供有效的药物递送。
[0006]2.
技术介绍
的描述。Khan等人J.Controlled Release，2017；268:364-389，描述了通过鼻路径的脑靶向药物递送系统。Sonvico等人Pharma.2018；10:34描述了用于鼻至脑药物递送的表面修饰纳米载体。Arzhavitina和Streckel，Int.J.Pharma 2010；394:1-17描述了用于皮肤病递送的泡沫制剂的发展。也参见US2004/0151774；US2014/0243427；US2017/0079929；以及EP1838381。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了适于将多种颗粒药物递送至体腔和管腔(如鼻、颊、眼、胃、阴道和直肠区域)的泡沫结构。在使用中，泡沫填充体腔或管腔的体积并与其表面贴合，从而使所述体腔或管腔与所述药物之间具有高接触表面积，以实现有效的药物递送。本文的泡沫制剂主要用于治疗体腔或管腔，但也可用于将药物和其他物质局部递送至其他组织表面。与使用鼻喷雾剂、气雾剂或雾化器的常规治疗相比，传播(propagating)泡沫的递送增加了治疗效率、允许窦腔的部分填充，并增加了表面接触。泡沫中适当治疗剂的存在允许由于表面接触而被动摄取。将治疗成分作为用于药物递送制剂的一部分包括在内，使得所述泡沫能够产生局部的药物相关作用。
[0008]本专利技术包括表面活性材料的基于泡沫的液体悬浮液，包括例如，与抗生素、类固醇或其他治疗剂(在所述制剂中可以包括一种或多种赋形剂)混合或负载的乳化剂和发泡剂，提供了改进的治疗方法。所述泡沫的施用可以与洗涤剂结合或先使用洗涤剂，以制备所述表面。例如，可以冲洗或清洗所述鼻腔以去除碎屑或生理体液，从而允许随后将所述泡沫直
接应用于所述组织。
[0009]本专利技术特别适合于将药物递送至头部的鼻窦和鼻咽。本专利技术的所述泡沫能够填充和占据基本上整个鼻窦和鼻腔的体积，包括所有形状的体腔，包括形状不规则和/或以其他方式独特形状的那些，所述其他方式是使用替代的局部方法可能难以实现高表面积或良好的并置(apposition)，例如鼻窦的鼻粘膜的治疗。鼻窦包括但不限于额窦、蝶窦、筛窦和上颌窦。
[0010]鼻窦炎是一种或多种鼻窦的炎症，并表现为多种症状，包括发烧、头痛、受影响的味觉、咳嗽等。虽然在一些情况下使用全身抗生素，但它们不通常作为第一线治疗药物。选择的抗生素包括覆盖引起急性鼻窦炎的生物的药剂，但也覆盖葡萄球菌属(Staphylococcus)种和厌氧菌的药剂。这些生物包括但不限于肺炎链球菌(S.pneumoniae)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。治疗选择包括阿莫西林-克拉维酸盐、头孢泊肟酯、头孢呋辛、加替沙星、莫西沙星和左氧氟沙星。在某些情况下，已使用局部皮质类固醇。鼻腔冲洗、呼吸高湿蒸汽和漱口被证明是鼻窦炎及其症状的治疗方法。局部递送的减充血剂(例如，羟甲唑啉)或抗组胺药可用于短期缓解症状，但不用于长期治疗。本专利技术的所述泡沫将能够用单独地或一起配制的抗生素、减充血剂、抗组胺药和皮质类固醇局部治疗鼻窦。此外，所述泡沫制剂可以包括增强所述表面的组分，产生与冲洗或吸入蒸气相似的结果。
[0011]本专利技术还可以通过将药物递送至位于鼻甲的上鼻甲的嗅觉粘膜来提供从鼻至脑的药物递送。参见图1和图2所示的解剖结构。通过鼻甲的上鼻甲递送的治疗药物可直接影响大脑并绕过可抑制全身递送方法的血脑屏障。大多数鼻腔递送方法，包括喷雾剂、气雾剂和雾化剂，通常不会渗透到该区域内递送所需的深度。本专利技术的所述泡沫提供了递送系统，其能够以期望的剂量递送感兴趣的治疗的(分子、生物、细胞疗法)。
[0012]本专利技术的所述泡沫将包括液体胶体泡沫，其包括气相在连续液体介质中的动态分散。本文公开的每种泡沫将包括亲水性液体连续相，该亲水性液体连续相含有亲水性溶剂和气相将分布在其中的发泡剂或表面活性剂。可溶性治疗剂也可以包括在所述泡沫中，或者，可以包括分散相作为第三相(例如，颗粒或胶束)。所述泡沫还将包括在确定比例范围内的至少一种治疗成分和一种赋形剂成分。
[0013]合适的亲水性溶剂可以包括醇和多元醇，如乙醇、丙二醇、乙二醇、苯甲醇和甘油。其他合适的亲水性溶剂包括二甲亚砜和二甲基甲酰胺。合适的亲水性溶剂通常以5％至75％，通常为5％至50％的浓度存在，以液体药物递送制剂的总重量计。
[0014]所述发泡剂或表面活性剂优选为两亲物质，具有亲水和疏水链段，通常浓度为总制剂重量的0.25-5％。理想地，当所述一种或多种发泡剂的浓度等于或接近临界胶束浓度1时，观察到最大发泡能力。该系统中的表面活性剂可以额外作用在靶组织的表面上，以减少/去除或穿透屏障(例如，脂质层)，以增强、加速或以其他方式影响一种或多种治疗剂的转移。
[0015]所述治疗剂或其他药物将具有有益的生物活性，通常是MW低于2000D，常常低于1000D的小分子药物。说明性实例包括皮质类固醇、抗增殖剂如紫杉烷类和紫衫类似物、抗生素和抗菌剂，以及其他亲脂性抗炎衍生物)或生物制剂(例如，抗体、蛋白质、细菌、细胞)。
[0016]所述制剂将包括至少一种治疗剂或药物，但也可以是一种以上的结合物或混合
物。例如，所述泡沫制剂中应包括活性药物成分(API)形式的小分子治疗剂，其浓度小于15％，优选在0.1％-5.0％的范围内。在乳液的情况下，一种或多种治疗剂的浓度将由溶剂系统中的溶解度极限来定义。
[0017]药物颗粒将包括至少一种赋形剂，任选为两种或更多种赋形剂的结合物或混合物。赋形剂是旨在减少API聚集的非活性成分。示例性的赋形剂包括尿素、碘普罗胺、柠檬酸酯和亲脂性抗氧化剂。亲脂性抗氧化剂的实例包括但不限于，去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇、没食子酸丙酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和抗坏血酸棕榈酸酯(ascorba本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于与气体源结合时形成泡沫的液体药物递送制剂，所述制剂包含：水；至少一种亲水性溶剂；至少一种表面活性剂或发泡剂；以及药物颗粒，其包含与赋形剂结合的治疗剂。2.根据权利要求1所述的液体药物递送制剂，其中所述亲水性溶剂选自醇和多元醇。3.根据权利要求2所述的液体药物递送制剂，其中以液体药物递送制剂的总重量计，所述亲水性溶剂以5％至75％的浓度存在。4.根据权利要求1所述的液体药物递送制剂，其中所述发泡剂或表面活性剂包括具有亲水和疏水链段的两亲物质。5.根据权利要求4所述的液体药物递送制剂，其中所述两亲物质选自聚山梨醇酯、kolliphor、鲸蜡醇、硬脂醇、单月桂酸山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、卵磷脂、月桂酸酯、油酸酯和硬脂酸酯。6.根据权利要求4所述的液体药物递送制剂，其中以液体制剂的总重量计，所述两亲物质以0.25％至5％的浓度存在。7.根据权利要求6所述的液体药物递送制剂，其中发泡剂或表面活性剂以浓度等于或接近所述发泡剂或表面活性剂的临界胶束浓度存在。8.根据权利要求1所述的液体药物递送制剂，其中所述治疗剂物质包括MW低于2000D的小分子药物。9.根据权利要求8所述的液体药物递送制剂，其中所述治疗剂物质形成为纳米颗粒。10.根据权利要求9所述的液体药物递送制剂，其中所述纳米颗粒的大小≤10μm。11.根据权利要求8所述的液体药物递送制剂，其中所述治疗剂选自：倍氯米松双丙酸酯、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德、氮卓斯汀、奥洛他定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、孟鲁司特、齐留通、苯海拉明、羟嗪、氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪、伪麻黄碱、色甘酸钠、异丙托溴铵、阿莫西林-克拉维酸盐、头孢泊肟酯、头孢呋辛、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、羟甲唑啉。12.根据权利要求8所述的液体药物递送制剂，其中以液体制剂的总重量计，所述治疗剂以<15％的浓度存在。13.根据权利要求8所述的液体药物递送制剂，其中所述赋形剂选自尿素、碘普罗胺、柠檬酸酯和亲脂性抗氧化剂。14.根据权利要求13所述的液体药物递送制剂，其中所述赋形剂是亲脂性抗氧化剂，该亲脂性抗氧化剂选自去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇、没食子酸丙酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和抗坏血酸棕榈酸酯。15.根据权利要求15所述的液体药物递送制剂，其中以治疗剂与赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里，
申请(专利权)人：吉列尔莫，
类型：发明
国别省市：