近红外卟啉化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种卟啉化合物及其制备方法和用途，以及以卟啉化合物为活性成分的药物组合物。该卟啉化合物结构新颖，结构可调，可以在多个位点进行衍生和修饰，实现生物相容性修饰和功能的改变；该卟啉化合物吸收波长处于近红外区域，可以实现较深的组织穿透深度，具备良好光动力治疗活性。良好光动力治疗活性。

【技术实现步骤摘要】
近红外卟啉化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及光动力治疗和生物成像领域，特别涉及具备光动力治疗和深红-近红外光成像功能的大环有机分子卟啉化合物及其制备方法和生物应用。

技术介绍

[0002]光动力治疗是一种非侵入性治疗方法，目前已经应用于癌症治疗、眼病治疗和皮肤病治疗。光动力治疗的原理是将无毒的光敏剂注射入体内，光敏剂通过血液循环抵达病灶后在病灶处选择性聚集，再选择与光敏剂激发波长匹配的光源照射病灶位置，对光敏剂进行激发，从而释放活性氧物种，通过直接杀伤、破坏病变组织血管和引起免疫应激等途径杀死病变细胞，达到治疗目的。
[0003]在光动力治疗中，治疗药物(光敏剂)的红外波长会显著影响该药物的光毒性和组织穿透深度，从而影响光动力治疗的临床效果。当治疗药物的红外波长越长时，药物的组织穿透深度越深，越有利于药物光毒性的发挥。
[0004]目前临床上应用的光动力药物多数为注射给药，通过靶向聚集在病患部位。在药物聚集过程中，随着体循环的进行可能存在药物代谢失效、病患部位聚集浓度低、患者全身皮肤光敏性提高等问题。
[0005]因此，研究一种光毒性强、红外波长较长的化合物作为光敏剂对于光动力治疗而言非常有意义；特别是，当该化合物可以体外给药时会显著降低目前临床上光动力治疗的副作用。
[0006]基于上述问题，本专利技术人在现有技术的基础上锐意研究，提供了一种具有光毒性的深红-近红外卟啉化合物及其制备方法和用途。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，结果发现：通过对卟啉类化合物的结构进行调整得到了本专利技术提供的卟啉化合物，该卟啉化合物结构新颖，结构可调，可以在多个位点进行衍生和修饰，实现生物相容性修饰和功能的改变；其红外波长较长、光毒性强，具有较深的组织穿透深度，具备良好光动力治疗活性、荧光标记和深红-近红外成像的功能，从而完成了本专利技术。
[0008]本专利技术的目的在于提供以下方面：
[0009]第一方面，本专利技术提供卟啉化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物、配合物或前体药物，所述卟啉化合物包括如下结构：
[0010][0011]其中，P1、P2和P3为五元环残基，其两端的碳原子与十六元环上的N原子连接成环；
[0012]Ar1和Ar2为取代或不取代的苯基、芳基或杂环芳基；
[0013]R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8为卟啉类化合物骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、磺酸基、磷酸基、氰基、酰胺基、C
1-8
烷基取代氨基、取代或未取代的C
1-12
烷基、取代或未取代的C
1-8
烷氧基、取代硫基、C
1-8
烷基磷酸基、C
1-8
烷羧基、C
1-8
烷基磺酸基、C
3-6
烯烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔烷基、C
2-6
炔基、C
2-6
烯氧基、C
2-6
炔氧基和C
1-5
烷酰基中的任意一种。
[0014]第二方面，本专利技术提供了上述卟啉化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
[0015]在惰性气氛条件下，卟吩内酯与无机碱或有机碱于第一有机溶剂中在80～200℃下反应，得到第一产物，所述第一产物即为卟啉化合物；
[0016]可选地，将第一产物在第二有机溶剂中进行氧化、还原或者水溶性修饰反应，得到第二产物，所述第二产物也为卟啉化合物。
[0017]第三方面，本专利技术提供了以上述卟啉化合物为活性成分的药物组合物，所述药物组合物还包括药学可接受的辅料；
[0018]所述药物组合物通过注射或皮肤外用给药；
[0019]在药物组合物的单位剂型中，活性成分的用量为0.01mg-20g。
[0020]第四方面，本专利技术提供了以上述卟啉化合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物、配合物或前体药物，以及以卟啉化合物为活性成分的药物组合物在光动力治疗中的用途；
[0021]优选地，在制备治疗皮下肿瘤药物中的用途；
[0022]所述皮下肿瘤包括黑色素瘤，肉瘤，纤维瘤、神经纤维瘤、脂肪瘤、粉瘤、纤维瘤、神经鞘瘤、血管瘤、平滑肌瘤和淋巴管瘤；
[0023]第五方面，本专利技术提供了以上述卟啉化合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物、配合物或前体物质，在深红-近红外区域中，在荧光标记红外或荧光成像中的用途。
[0024]根据本专利技术提供的卟啉化合物及其制备方法和用途，具有以下有益效果：
[0025](1)本专利技术提供的卟啉化合物吸收波长处于近红外区域，可以实现较深的组织穿透深度，具备良好光动力治疗活性，通过多细胞系和活体光动力治疗实验，与已被报道的光动力治疗药剂相比，具备更好的光动力治疗效果。
[0026](2)本专利技术提供的卟啉化合物结构新颖，结构可调，可以在多个位点进行衍生和修
饰，实现生物相容性修饰和功能的改变，以适应不同的应用需求。
[0027](3)本专利技术提供的卟啉化合物吸收和发射波长可以覆盖可见光-近红外区域，可以利用近红外光进行激发，具有在荧光标记中的用途，特别是在红外或荧光成像中的用途。
[0028](4)本专利技术提供的卟啉化合物具备很高的光毒性，并且生物相容性好，安全性高，可以注射和皮肤外用给药治疗皮下肿瘤。
附图说明
[0029]图1示出本专利技术实施例1-4得到的化合物的吸收和发射图谱；
[0030]图2示出本专利技术实验例2中动物实验结果图，左图为肿瘤大小变化图，右图为体重变化图；
[0031]图3示出本专利技术实验例4中活体荧光成像实验结果图。
具体实施方式
[0032]下面通过对本专利技术进行详细说明，本专利技术的特点和优点将随着这些示例性说明而变得更为清楚、明确。
[0033]在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。尽管在附图中示出了实施例的各种方面，但是除非特别指出，不必按比例绘制附图。
[0034]以下详述本专利技术。
[0035]本专利技术提供了一种卟啉化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物、配合物或前体药物，所述卟啉化合物包括如下结构：
[0036][0037]其中，P1、P2和P3为五元环残基，其两端的碳原子与十六元环上的N原子连接成环；
[0038]Ar1和Ar2为取代或不取代的苯基、芳基或杂环芳基；
[0039]R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8为卟啉类化合物骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、磺酸基、磷酸基、氰基、酰胺基、C
1-8
烷基取代氨基、取代或未取代的C
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.卟啉化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物、配合物或前体药物，所述卟啉化合物包括如下结构：其中，P1、P2和P3为五元环残基，其两端的碳原子与十六元环上的N原子连接成环；Ar1和Ar2为取代或不取代的苯基、芳基或杂环芳基；R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8为卟啉类化合物骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、磺酸基、磷酸基、氰基、酰胺基、C
1-8
烷基取代氨基、取代或未取代的C
1-12
烷基、取代或未取代的C
1-8
烷氧基、取代硫基、C
1-8
烷基磷酸基、C
1-8
烷羧基、C
1-8
烷基磺酸基、C
3-6
烯烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔烷基、C
2-6
炔基、C
2-6
烯氧基、C
2-6
炔氧基和C
1-5
烷酰基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的卟啉化合物，其特征在于，P1和P3与卟啉十六元环上的N原子连接成环后的形成取代或未取代的吡咯环；进一步地，各自独立地选自各自独立地选自中的一种；P2与卟啉十六元环上的N原子连接成环的选自选自
中的一种；其中，R
’
选自氢、三甲基氨乙基；R
N1
,R
N2
,R
N3
各自独立地选自氢、C
1-4
烷基、C
1-4
烷氧基、卤素取代C
1-4
烷基、C
1-4
烷基取代氨基或C
1-4
烷硫基。3.根据权利要求1所述的卟啉化合物，其特征在于，所述Ar1和Ar2为取代苯基，其包含一个或多个取代基，取代基的位置选自以下中的任意一种：其中，Ar1和Ar2的取代基团R”各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、卤素取代C
1-6
烷基、C
1-6
烷基取代氨基、取代硫基、磷酸基、C
1-6
烷基磷酸基、羧基、C
1-6
烷羧基、磺酸基、C
1-6
烷基磺酸基中的任意一种或多种；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊龙，宁莹莹，杨字舒，王炳武，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：