一种抗癌症的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术属于抗癌药物技术领域，具体涉及一种抗癌症的经皮吸收制剂。该制剂是将(a)白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的混合物；与(b)透皮吸收促进剂配混形成的基质中溶解作为有效成分的(c)DDC

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌症的经皮吸收制剂


[0001]本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及一种抗癌症的经皮吸收制剂。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是人类健康的首要威胁。我国恶性肿瘤发生率正处于快速上升期，每年恶性肿瘤发病率约260万，死亡180万人。目前恶性肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、化学治疗等。传统化疗药物选择性差、耐药性强和不良反应严重，因此研发出疗效好、安全性高的肿瘤治疗药物制剂迫在眉睫。
[0003]双硫仑(disulfiram)早期用作戒酒药，后期被发现在体外实验中，其对多种癌症细胞都具有极强的细胞毒性，比许多临床使用的抗癌药物(如柔红霉素，5-氟尿嘧啶，吉西他滨，紫杉醇，铂类药物，长春碱类等)具有更加显著的体外抗癌效应。目前已知的是西方国家开发的双硫仑口服剂型。由于肝脏的首过效应，口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，大部分口服的双硫仑快速降解，转化为二乙基二硫代氨基甲酸(diethyldithiocarbamate或diethyldithiocarbamic acid，DDC)。而且，上述转化时间极短，小于1分钟。DDC被肝脏富集并在肝内转化及降解。DDC分子中的巯基在肝脏内被迅速的甲基化或葡萄糖醛酸化形成S-甲基DDC及葡萄糖醛酸DDC，使双硫仑及DDC分子中的活性巯基被封闭，因而完全丧失抗癌活性。
[0004]为解决这一问题，研发人员尝试了不同方法，例如中国专利申请CN201810774264.0公开了一种基于低代PAMAM树状分子负载双硫仑和光敏剂吲哚菁绿的纳米给药系统及其应用。该专利是基于低代树状大分子PAMAM-G0，采用溶剂交换法将双硫仑DSF和吲哚菁绿ICG包载进低代树状大分子PAMAM-G0内部制备得到IDG纳米给药系统。通过EPR效应富集于肿瘤部位后在光照的条件下同时发挥化疗和光动力治疗作用，降低化疗药物的组织毒性和光动力治疗的光毒性。也有专利试图通过药物之间的协调作用减少双硫仑在胃中的降解。例如，中国专利申请CN201810694284.7公开一种治疗癌症的辅助营养，该口服液主要由以下重量份的原料制备而成：双硫仑6-11份、珍珠粉5-7份、白芨8-10份、萝卜苗20-25份、铁皮石斛10-15份、小麦胚芽15-20。该专利通过合理的配方，降低被胃酸的分解双硫仑量，促进肿瘤细胞靶向物质的生成，降低了双硫仑起效剂量，优化了抗癌效果。
[0005]申请人在前期的工作中，发现双硫仑及DDC与二价金属离子在癌组织内发生螯合反应形成二价金属离子螯合剂时，可以对癌细胞起杀伤作用。而且针对这一成果进行了专利申请201611017480.8一种抗癌症的经皮吸收制剂。在该专利中将主药DDC-Zn、DDC-Cu、DS的单一组分或它们的混合物与基质、保湿剂、增稠剂、乳化剂、透皮促进剂、包合剂等助剂制成经皮吸收制剂。体外细胞实验结果表明，由DDC与二价金属离子螯合剂或DS作为抗癌活性成分制备经皮吸收制剂具有抗癌活性。但上述制剂在后期的动物及临床实验过程中存在皮肤刺激性强、导致皮肤出现红肿，以及药物吸收慢的问题。
[0006]为此，研发人员在上述制剂配方的基础上进一步改进，以提供一种刺激性小或基本无刺激、而且给药后血药浓度能迅速升高、药物渗透性能好的经皮吸收制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术的其中一个目的是为了克服现有技术中的上述不足，提供一种抗癌症的经皮吸收制剂。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：一种抗癌症的经皮吸收制剂，其是将(a)白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的混合物；与(b)透皮吸收促进剂配混形成的基质中溶解作为有效成分的(c)DDC-Zn、DDC-Cu和DS中的至少一种而成，其中，凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种的总重量与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的重量比为1：2-7；所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的接枝率为10-20％。
[0009]优选地，凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种的重量比为0.8-1.5：1。
[0010]优选地，凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种的总重量与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的重量比为1：4-7。在此范围内制得的经皮吸收制剂在刺激性更低(尤其是以DDC-Cu为主药时)、而且药物透过速率更大。
[0011]优选地，所述透皮吸收促进剂与有效成分(c)DDC-Zn、DDC-Cu和DS中的至少一种的重量比为1-6：1。
[0012]优选地，所述经皮吸收制剂是将0.1-20份(a)白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的混合物；与1-20份(b)透皮吸收促进剂配混形成的基质中溶解作为有效成分的0.1-10份(c)DDC-Zn、DDC-Cu和DS中的至少一种而成。
[0013]优选地，所述透皮吸收促进剂为丹皮酚、冰片、薄荷醇中的至少一种与饱和脂肪酸的组合。
[0014]优选地，饱和脂肪酸的含量为10％-20％。
[0015]进一步优选地，饱和脂肪酸的含量为15-20％。在此范围内，制剂表现出优异的透过速率。
[0016]进一步优选地，所述饱和脂肪酸可选自辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸和软脂酸中的至少一种。
[0017]所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物可根据本领域公知方法制得。其作为一种具有良好水溶性和生物相容性的高分子材料，是优良的药用载体。本专利技术的专利技术人惊奇的发现，将聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物与白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的至少一种混合用于本专利技术的透皮制剂时，药效持续时间有所延长。经过进一步实验发现，当采用白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物混合时，药效持续时间显著延长。
[0018]优选地，所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的重均分子量为5-100万。
[0019]优选地，所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的接枝率为10-20％。
[0020]优选地，所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的制备方法包括如下步骤：
[0021]S1将壳聚糖、二碳酸二叔丁酯、三乙胺和N，N-二甲基酰亚胺混合后于30-100℃反应3-10h，反应结束后冷却至室温，加水稀释，过滤，乙醇洗涤后干燥得中间体1；
[0022]S2将步骤S1所得中间体1采用溶剂DMSO溶解后，向反应体系中加入N-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦，于100-125℃反应2-5h，反应结束后，倒入乙醇溶液中析出、过滤、分离得到沉淀物，依次用水、乙醇、丙酮、洗涤，得中间体2；
[0023]S3将经活化的单甲氧基聚乙二醇与中间体2于50-80℃反应8-12h，将反应体系降至室温后向体系中加入三氟乙酸继续反应2-3h，反应结束后加水、乙醇洗涤后干燥。
[0024]进一步优选地，步骤S1中二碳酸二叔丁酯与壳聚糖的重量比为2-5：1。
[0025]进一步优选地，步骤S1中三乙胺的加入量为壳聚糖重量的3-15％。
[0026]进一步优选地，步骤S1中N，N-二甲基酰亚胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗癌症的经皮吸收制剂，其是将(a)白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的混合物；与(b)透皮吸收促进剂配混形成的基质中溶解作为有效成分的(c)DDC-Zn、DDC-Cu和DS中的至少一种而成，其中，凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种的总重量与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的重量比为1：2-7；所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的接枝率为10-20％。2.根据权利要求1所述的抗癌症的经皮吸收制剂，所述透皮吸收促进剂与有效成分的重量比为1-6：1。3.根据权利要求1所述的抗癌症的经皮吸收制剂，其是将0.1-20份(a)白凡士林、液体石蜡和聚乙二醇4000中的两种与聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的混合物；与1-20份(b)透皮吸收促进剂配混形成的基质中溶解作为有效成分的0.1-10份(c)DDC-Zn、DDC-Cu和DS中的至少一种而成。4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗癌症的经皮吸收制剂，所述透皮吸收促进剂为丹皮酚、冰片、薄荷醇中的至少一种与饱和脂肪酸的组合。5.根据权利要求4所述的抗癌症的经皮吸收制剂，饱和脂肪酸的含量为10％-20％。6.根据权利要求1所述的抗癌症的经皮吸收制剂，所述聚乙二醇接枝壳聚糖共聚物的制备方法包括如下步骤：S1将壳聚糖、二碳酸二叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟光，罗观堤，李娜，王志鹏，谢秋彬，
申请(专利权)人：罗观堤，
类型：发明
国别省市：