G蛋白偶联受体的调节剂制造技术

本公开提供化学实体(例如化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽‑1受体(“GLP‑1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。所述化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP‑1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防所述疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，所述调节引起GLP‑1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β‑抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】G蛋白偶联受体的调节剂优先权要求本申请要求于2018年3月23日申请的美国临时申请序号62/647,604的权益，其以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，其已以ASCII格式、以电子方式提交且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2019年3月22日，名为41517-0002WO1_SL.txt且大小为39,811个字节。
本公开提供化学实体(例如化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP-1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，调节引起GLP-1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β-抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。
技术介绍
2型糖尿病(Diabetesmellitustype2/type-2diabetes)通过高血糖和胰岛素抵抗表征。2型糖尿病以及作为2型糖尿病的并发症或后遗症的病状仅在美国便影响数以千万计的人。2型糖尿病频繁地与肥胖相关。非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)为由脂肪在肝脏中的积聚引起的肝脏炎症和损害。其为称作非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的一组病状的一部分。NASH和NAFLD倾向于在具有以下风险因素中的一个的患者中产生：肥胖、血脂异常以及葡萄糖不耐且似乎与胰岛素抵抗相关(例如如在肥胖或代谢综合征中)。肠促胰岛素激素为响应于食物摄入而提供血糖控制的激素。抑胃多肽(“GIP”)和胰高血糖素样肽-1(“GLP-1”)为在摄入葡萄糖或营养物质时分别从小肠L细胞和K细胞分泌以刺激从胰脏β细胞分泌胰岛素的主要肠促胰岛素激素。GIP和GLP-1经历通过二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，且快速丧失其生物活性(参见例如Y.赛诺(Sieno)等人,糖尿病研究杂志(JournalofDiabetesInvestigation)2013,4,108-130)。相信GIP和GLP-1的作用由其特异性受体介导，分别为GIP受体(GIPR)和GLP-1受体(GLP-1R)，两者均属于G蛋白偶联受体家族且表达于胰脏β-细胞以及不同组织和器官中。GLP-1活性包含但不限于刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌以及抑制食物摄入。GIP活性包含但不限于刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、增加β-细胞块、刺激胰高血糖素分泌以及减少胃酸分泌。参见例如WO2016/131893。充当GLP-1受体的激动剂的GLP-1和GLP-1类似物已显示在血糖控制，例如2型糖尿病中有效。参见例如WO2016/131893。除其促胰岛素效应以外，相信GIP和GLP-1参与表达GIPR和GLP-1R的不同组织和器官，包含例如胰脏、脂肪、骨骼、大脑、心脏、肾脏、眼睛、神经以及肝脏中的不同生物过程。举例来说，使用缺乏GIPR和/或GLP-1R的小鼠，以及缺乏DPP-4的小鼠的研究显示GIP和GLP-1牵涉相异的生物活性。这些研究的结果指向GIP和GLP-1参与治疗和/或预防糖尿病相关微血管并发症(例如视网膜病、肾病以及神经病)和大血管并发症(例如冠状动脉疾病、外周动脉疾病以及脑血管疾病)，以及糖尿病相关共病(例如肥胖、非酒精性脂肪肝病、骨折以及认识功能障碍)。参见例如赛诺，第108页。
技术实现思路
本公开提供化学实体(例如化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)，其调节(例如激动或部分激动或拮抗)胰高血糖素样肽-1受体(“GLP-1R”)和/或抑胃多肽受体(“GIPR”)。化学实体例如适用于治疗患有疾病、病症或病状的个体(例如人)，其中GLP-1R和/或GIPR活性的调节(例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用)有益于治疗或预防疾病、病症或病状的潜在病理和/或症状和/或进展。在一些实施例中，调节引起GLP-1R和/或GIPR活性(例如信号传导)的现有水平(例如正常或低于正常水平)的增强(例如增加)。在一些实施例中，本文所述的化学实体相对于在天然配体的情况下所观察到的情形进一步调节(例如减弱、解偶联)β-抑制蛋白信号传导。本公开还提供组合物以及使用和制造所述化学实体的其它方法。GLP-1R的“激动剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GLP-1R，使得GLP-1R的活性相对于不存在配体的情况下的GLP-1R活性增加(例如通过活化、稳定化、改变的分布或以其它方式)的化合物。以相比于GLP-1R完全激动剂(例如天然GLP-1)的较低程度激动GLP-1R的某些本文所述的化合物(部分激动剂)可在分析中充当拮抗剂以及激动剂。这些化合物拮抗GLP-1R通过GLP-1R完全激动剂的活化，因为其防止GLP-1R相互作用的完全作用。然而，化合物还独立地活化一些GLP-1R活性，通常小于GLP-1R完全激动剂的对应量。此类化合物有时在本文中称为“GLP-1R的部分激动剂”。GLP-1R的“拮抗剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GLP-1R，使得GLP-1R的活性相对于不存在配体的情况下的GLP-1R活性减少(例如通过抑止、阻断或抑制激动剂介导的反应、改变的分布或以其它方式)的化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R的激动剂(例如完全激动剂)。在其它实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R的部分激动剂或拮抗剂。GIPR的“激动剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GIPR，使得GIPR的活性相对于不存在配体的情况下的GIPR活性增加(例如通过活化、稳定化、改变的分布或以其它方式)的化合物。以相比于天然GIP(s完全激动剂)的较低程度激动GIPR的某些本文所述的化合物可充当拮抗剂以及激动剂。这些化合物为部分拮抗剂，因为其减少GIPR通过天然GIP活化，因为其减少天然GIP的完全效应。然而，化合物还独立地活化一些GIPR活性，通常小于天然GIP的对应量。此类化合物有时在本文中称为“GIPR的部分激动剂”。GIPR的“拮抗剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰GIPR，使得GIPR的活性相对于不存在配体的情况下的GIPR活性减少(例如通过抑止、阻断或抑制激动剂介导的反应、改变的分布或以其它方式)的化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物为GIPR的激动剂(例如完全激动剂)。在其它实施例中，本文所述的化合物为GIPR的部分激动剂。在其它实施例中，本文所述的化合物为GIPR的或拮抗剂。在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R和GIPR两者的完全激动剂。在一些实施例中，本文所述的化合物为GLP-1R和GIPR两者的部分激动剂。本公本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(IAA)的化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,6041.一种具有式(IAA)的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中：
环A为：
(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或
(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：
·G为C(O)、S(O)或SO2；且
·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：
(a)所述二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O、S以及SO2；且
(b)所述二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；
其中：
(1)当环A为单环时，则所述二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；且
(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：
(A)所述二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb且稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10芳基；
(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O以及S，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
(c)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；或
(B)所述二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
L为：
(i)-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；n为0-2；且p为0-8；
(ii)-C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)，其中n为0-2；且p为0-8；
(iii)-(CH2)q-，其中q为1-10；
(iv)-C(O)-；或
(v)-(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；且p为0-8；
X1为-C(O)-；-N(R')C(O)-；-C(O)N(R')-；或-N(R')C(O)NR')-；其中R'在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；
X2为：
(i)-O-；
(ii)-S-；
(iii)-S(O)t-，其中t为1或2；
(iv)-C(Q1)(Q2)-，其中Q1和Q2中的每一个独立地选自由H和C1-4烷基组成的组；或Q1和Q2连同各自所连接的碳原子形成C3-10环烷基，其任选地经1个-4个独立选择的Rd取代且任选地稠合到苯基；
(v)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10亚芳基；
(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；
(vii)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10亚环烷基；
(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rd取代；
(ix)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚烯基；或
(x)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚炔基；
X3为：-O-；-S-；或-S(O)t-，其中t为1或2；
R1、R2以及R4中的每一个独立地选自由H和未经取代的C1-3烷基组成的组；
R2'如根据以下(AA)或(BB)所定义：
(AA)
R2'为其中：
R3为-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2或羧酸电子等排体(例如酰胺或四唑基)；
a为0-5；
a'为0或1；且
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
(BB)
R2'和R4与连接其的原子一起形成包含5个-8个环原子的环，其中3个-7个为各自经1个-2个独立地选自H、卤基、羟基、氧代以及C1-3烷基的取代基取代的环碳原子；且0个-1个为选自以下的杂原子(除连接到R1的N以外)：O、-NH、-N(C1-3烷基)以及S(例如R4和R3与各自所连接的原子一起形成包含5个-8个环原子的环)；
R31为：
(i)任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；
(ii)-(C0-3亚烷基)-C3-10环烷基，其中所述环烷基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iii)包含3个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，其中所述芳基任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；或
(v)包含5个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中1-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；以及-S(O)1-2(C1-6烷基)；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：R31；C1-4卤烷基；-OH；氧代；-F；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-4卤烷基；-OH；-卤基；-NO2；N3；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C1-4卤烷基；-OH；-F；Cl；-N(Ra)(R”)；氧代；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-OH；--N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；且
W为具有式W'-R5的肽，其中W'为5个-60个氨基酸的序列，且R5为任选地经1个-2个修饰基团(例如1个-2个选自酰基和PEG基团的基团)取代的C端氨基酸、氨基酸酯或氨基酸酰胺；且
其条件为本文所述的化合物供应中的一个或多个适用。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IA)，或其药学上可接受的盐：



其中：
环A为：
(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或
(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：
·G为C(O)、S(O)或SO2；且
·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：
(a)所述二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O、S以及SO2；且
(b)所述二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；
其中：
(1)当环A为单环时，则所述二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；且
(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：
(A)所述二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH以及CRb组成的组且稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10芳基；
(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O以及S，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
(c)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；或
(B)所述二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
L为：
(i)-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；n为0-2；且p为0-8；
(ii)-C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)，其中n为0-2；且p为0-8；
(iii)-(CH2)q-，其中q为1-10；
(iv)-C(O)-；或
(v)-(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；且p为0-8；
X1为-C(O)-；-N(R')C(O)-；-C(O)N(R')-；或-N(R')C(O)NR')-；其中R'在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；
X2为：
(i)-O-；
(ii)-S-；
(iii)-S(O)t-，其中t为1或2；
(iv)-C(Q1)(Q2)-，其中Q1和Q2中的每一个独立地选自由H和C1-4烷基组成的组；或Q1和Q2连同各自所连接的碳原子形成C3-10环烷基，其任选地经1个-4个独立选择的Rd取代且任选地稠合到苯基；
(v)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10亚芳基；
(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；
(vii)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10亚环烷基；
(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rd取代；
(ix)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚烯基；或
(x)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚炔基；
X3为：-O-；-S-；或-S(O)t-，其中t为1或2；
R1、R2以及R4中的每一个独立地选自由H和未经取代的C1-3烷基组成的组；
R3为-C(O)OH、-C(O)OR31、-CH(C(O)OH)2或羧酸电子等排体(例如酰胺或四唑基)；
a为0-5；
a'为0或1；
R3a和R3b各自独立地为H或C1-3烷基；
R31为：
(i)任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；
(ii)-(C0-3亚烷基)-C3-10环烷基，其中所述环烷基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iii)包含3个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，其中所述芳基任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；或
(v)包含5个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中1-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；以及-S(O)1-2(C1-6烷基)；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：R31；C1-4卤烷基；-OH；氧代；-F；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-4卤烷基；-OH；-卤基；-NO2；N3；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C1-4卤烷基；-OH；-F；Cl；-N(Ra)(R”)；氧代；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-OH；--N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；且
W为具有式W'-R5的肽，其中W'为5个-60个氨基酸的序列，且R5为任选地经1个-2个修饰基团(例如1个-2个选自酰基和PEG基团的基团)取代的C端氨基酸、氨基酸酯或氨基酸酰胺；且
其条件为本文所述的化合物供应中的一个或多个适用。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)或其药学上可接受的盐：



其中：
环A为：
(i)包含3个-8个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和单环；或
(ii)包含6个-14个环原子(包含G和氮原子标记的N*)的饱和或不饱和双环或三环，其中：
·G为C(O)、S(O)或SO2；且
·连接G和N*的点圆线为包含1个-6个环原子的二价基团；其中：
(a)所述二价基团的环原子中的0个-2个为环杂原子，其各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O、S以及SO2；且
(b)所述二价基团的环原子中的1个-6个为环碳原子，其各自独立地选自由以下组成的组：C、CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；
其中：
(1)当环A为单环时，则所述二价基团的1个-6个环碳原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH、CH2、CRb、C(Rb)2以及CHRb；且
(2)当环A为双环或三环时，则(A)或(B)适用：
(A)所述二价基团的两个或三个相邻环碳原子各自独立地选自由C、CH以及CRb组成的组且稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10芳基；
(b)包含5个-10个环原子的杂芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由以下组成的组：N、N(Ra)、O以及S，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
(c)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(d)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；或
(B)所述二价基团的环碳原子中的一个为C且螺稠合到选自由以下组成的组的第二环：
(a)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10环烷基；
(b)包含3个-10个环原子的杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
L为：
(i)-(CH2)m-X1-(CH2)n-X2-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；n为0-2；且p为0-8；
(ii)-C(O)-(CH2)n-X3-(CH2)p-(式IX)，其中n为0-2；且p为0-8；
(iii)-(CH2)q-，其中q为1-10；
(iv)-C(O)-；或
(v)-(CH2)m-X1-(CH2)p-(式VIII)，其中m为1-6；且p为0-8；
X1为-C(O)-；-N(R')C(O)-；-C(O)N(R')-；或-N(R')C(O)NR')-；其中R'在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；
X2为：
(i)-O-；
(ii)-S-；
(iii)-S(O)t-，其中t为1或2；
(iv)-C(Q1)(Q2)-，其中Q1和Q2中的每一个独立地选自由H和C1-4烷基组成的组；或Q1和Q2连同各自所连接的碳原子形成C3-10环烷基，其任选地经1个-4个独立选择的Rd取代且任选地稠合到苯基；
(v)任选地经1个-5个独立选择的Rc取代的C6-10亚芳基；
(vi)包含5个-10个环原子的杂亚芳基，其中1个-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；
(vii)任选地经1个-4个独立选择的Rd取代的C3-10亚环烷基；
(viii)包含3个-10个环原子的杂亚环烷基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组；且其任选地经1个-5个独立选择的Rd取代；
(ix)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚烯基；或
(x)任选地经1个-2个Re取代的C2-C4亚炔基；
X3为：-O-；-S-；或-S(O)t-，其中t为1或2；
R1、R2以及R4中的每一个独立地选自由H和未经取代的C1-3烷基组成的组；
R3为-C(O)OH、-C(O)OR31或羧酸电子等排体；其中R31为：
(i)任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；
(ii)-(C0-3亚烷基)-C3-10环烷基，其中所述环烷基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iii)包含3个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂环基，其中1个-3个环原子各自独立地选自由N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂环基任选地经1个-4个独立选择的Rd取代；
(iv)-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，其中所述芳基任选地经1个-5个独立选择的Rc取代；或
(v)包含5个-10个环原子的-(C0-3亚烷基)-杂芳基，其中1-4个环原子各自独立地选自由N、N(Ra)、O以及S组成的组，其中所述杂芳基任选地经1个-3个独立选择的Rc取代；
a为0-5；
Ra在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；以及-S(O)1-2(C1-6烷基)；
Rb在每次出现时独立地选自由以下组成的组：R31；C1-4卤烷基；-OH；氧代；-F；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rc在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C1-4卤烷基；-OH；-卤基；-NO2；N3；-N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Rd在每次出现时独立地选自由以下组成的组：任选地经1个-2个独立选择的Re取代的C1-6烷基；C1-4卤烷基；-OH；-F；Cl；-N(Ra)(R”)；氧代；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
Re在每次出现时独立地选自由以下组成的组：-OH；--N(Ra)(R”)；C1-4烷氧基；C1-4卤烷氧基；-OC(＝O)(C1-6烷基)；-C(＝O)O(C1-6烷基)；-C(＝O)OH、-C(＝O)N(R”')(R””)、-S(O)1-2(C1-6烷基)；以及氰基；
R”、R”'以及R””在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-6烷基；且
W为具有式W'-R5的肽，其中W'为5个-60个氨基酸的序列，且R5为任选地经1个-2个修饰基团(例如1个-2个选自酰基和PEG基团的基团)取代的C端氨基酸、氨基酸酯或氨基酸酰胺；且
其条件为本文所述的化合物供应中的一个或多个适用。


4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIA)：





5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中G为C(O)。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中G为S(O)或SO2。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环A为包含3个-8个(例如4个-8个)环原子的饱和或不饱和单环。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中环A为包含3个-8个(例如4个-8个)环原子的饱和单环。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中环A为包含5个-7个环原子的饱和单环。


10.根据权利要求1、2、4、5以及7至9中任一项所述的化合物，其中环A具有下式(III)：



其中：
A1为一键、A1A-A1B、C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2；
A1A和A1B中的每一个独立地为C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2；
A2为C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2；
A3为C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2；O；S；SO2或N(Ra)；
A4为C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2；O；S；或N(Ra)；其条件为A3和A4不可均为O；S；或N(Ra)；或其组合。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中A1为C(O)、CH2、CHRb或C(Rb)2，且环A为6元环。


12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中A1为CH2、CHRb或C(Rb)2。


13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中A1为CH2。


14.根据权利要求10或11所述的化合物，其中A1为C(O)。


15.根据权利要求10至14中任一项所述的化合物，其中A2为CH2、CHRb或C(Rb)2。


16.根据权利要求10至15中任一项所述的化合物，其中A2为CH2。


17.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中A3为CH2、CHRb或C(Rb)2。


18.根据权利要求10至17中任一项所述的化合物，其中A3为CH2。


19.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，其中A3为O；S；SO2或N(Ra)。


20.根据权利要求10至19中任一项所述的化合物，其中A4为CH2、CHRb或C(Rb)2。


21.根据权利要求10至20中任一项所述的化合物，其中A4为CH2。


22.根据权利要求10或11所述的化合物，其中A2、A3以及A4各自独立地选自由CH2、CHRb以及C(Rb)2组成的组。


23.根据权利要求22所述的化合物，其中A2、A3以及A4中的一个或两个独立地选自由CHRb和C(Rb)2组成的组，且其它为CH2。


24.根据权利要求22所述的化合物，其中A2、A3以及A4各为CH2。


25.根据权利要求10或11所述的化合物，其中A1、A2、A3以及A4各自独立地选自由CH2、CHRb以及C(Rb)2组成的组。


26.根据权利要求25所述的化合物，其中A1、A2、A3以及A4中的一个或两个独立地选自CHRb和C(Rb)2，且其它为CH2。


27.根据权利要求26所述的化合物，其中A1、A2、A3以及A4各为CH2。


28.根据权利要求10所述的化合物，其中A1为一键，且环A具有下式：





29.根据权利要求28所述的化合物，其中A2为C(＝O)。


30.根据权利要求29所述的化合物，其中A3为O；S；或N(Re)，且A4为CH2、CHRb或C(Rb)2。


31.根据权利要求30所述的化合物，其中A3为S。


32.根据权利要求30所述的化合物，其中A3为N(Ra)(例如A3为NH)。


33.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物，其中A4为CH2。


34.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物，其中A4为CHRb或C(Rb)2。


35.根据权利要求29所述的化合物，其中A3和A4中的每一个独立地选自CH2、CHRb或C(Rb)2。


36.根据权利要求35所述的化合物，其中A3和A4中的每一个为CH2。


37.根据权利要求35所述的化合物，其中A3和A4中的一个为CH2，且A3和A4中的另一个为CHRb或C(Rb)2。


38.根据权利要求35所述的化合物，其中A3和A4中的每一个独立地选自CHRb或C(Rb)2。


39.根据权利要求28所述的化合物，其中A2为CH2、CHRb或C(Rb)2。


40.根据权利要求39所述的化合物，其中A2为CH2。


41.根据权利要求39或40所述的化合物，其中A3和A4中的每一个独立地选自CH2、CHRb或C(Rb)2(例如A3和A4中的每一个为CH2)。


42.根据权利要求10所述的化合物，其中A1为A1A-A1B。


43.根据权利要求42所述的化合物，其中A1A和A1B中的每一个独立地为CH2、CHRb或C(Rb)2。


44.根据权利要求43所述的化合物，其中A1A和A1B中的每一个独立地为CH2。


45.根据权利要求42至44中任一项所述的化合物，其中A2为CH2、CHRb或C(Rb)2。


46.根据权利要求45所述的化合物，其中A2为CH2。


47.根据权利要求42至46中任一项所述的化合物，其中A3为CH2、CHRb或C(Rb)2。


48.根据权利要求47所述的化合物，其中A3为CH2。


49.根据权利要求42至48中任一项所述的化合物，其中A4为CH2、CHRb或C(Rb)2。


50.根据权利要求49所述的化合物，其中A4为CH2。


51.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环A为包含3个-8个(例如4个-8个)环原子的不饱和单环。


52.根据权利要求1至6以及51中任一项所述的化合物，其中环A为包含5个-6个环原子的不饱和单环。


53.根据权利要求1至6、51以及52中任一项所述的化合物，其中环A为包含6个环原子的不饱和单环。


54.根据权利要求51至53中任一项所述的化合物，其中环A具有式(IV)：



其中：
A6和A7中的每一个独立地选自CH和CRb；且
A5和A8中的每一个独立地为N、CH或CRb。


55.根据权利要求54所述的化合物，其中A5、A6、A7以及A8各自独立地选自CH和CRb。


56.根据权利要求54或55所述的化合物，其中A5、A6、A7以及A8中的一个或两个独立选自CRb，且其它为CH。


57.根据权利要求54所述的化合物，其中A5、A6、A7以及A8各为CH。


58.根据权利要求54所述的化合物，其中A5、A6以及A7各自独立地选自CH和CRb，且A8为N。

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【专利技术属性】
技术研发人员：J·因奎斯特，S·克里斯南，S·阿特瓦，D·厄兰松，R·V·弗悉尼，S·汉森，A·沙瓦亚麻，S·瑟斯弗，
申请(专利权)人：卡莫特治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US