【技术实现步骤摘要】
一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用
本专利技术涉及一种含有mTOR抑制剂的药物组合及其应用。
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为细胞合成代谢和分解代谢过程的“主开关”，调节细胞的生长和增殖。mTOR信号通路的失调在多种人类肿瘤中频繁发生，因此，mTOR已成为抗肿瘤药物设计的重要靶点。目前，靶向mTOR信号通路关键成分的化合物已超过40多种，并选择在一系列不同肿瘤患者中进行了的临床试验。然而，已经被FDA批准用于临床治疗多种类型肿瘤的mTOR抑制剂仅有temsirolimus和everolimus，需要我们尽快地研发出更多的新化合物来治疗不同种类的肿瘤。此外，预测mTOR信号通路失调的生物标记物也必须进行鉴定和分析，并利用临床样本来验证。同时，mTOR通路的失调经常伴随着其他信号通路的异常，因此也需要合理的药物组合来优化治疗的有效性。mTOR信号通路在肺癌和乳腺癌中表现过度活跃，抑制mTOR信号转导作为一种治疗肺癌以及乳腺癌的方法，并在近些年引起了人们的极大关注。其中，mTOR...
【技术保护点】
1.一种药物组合，其特征在于，其包含物质X和物质Y；/n所述的物质X为mTOR抑制剂；/n所述的物质Y为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂。/n
【技术特征摘要】
20190702 CN PCT/CN2019/0944141.一种药物组合，其特征在于，其包含物质X和物质Y；
所述的物质X为mTOR抑制剂；
所述的物质Y为Bcl-2/Bcl-xL抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的药物组合由所述的物质Y和所述的物质X组成；
和/或，所述的物质X通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质Y通过口服、含服、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内、腰椎刺穿的鞘内、经尿道、经鼻、经皮、或胃肠外施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、0.01至50mg/kg或者1mg/kg至50mg/kg；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.0025mg/日至5000mg/日、0.005mg/日至500mg/日、0.05mg/日至250mg/日或0.5mg/日至100mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周至5000mg/周、10mg/周至900mg/周、10mg/周至800mg/周、10mg/周至700mg/周、10mg/周至640mg/周、10mg/周至600mg/周、10mg/周至500mg/周、10mg/周至400mg/周、10mg/周至300mg/周、10mg/周至200mg/周或20mg/周至100mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1ng/kg至200mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg或20mg/kg-50mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为0.005mg、0.05mg、0.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、每日六次、每日七次、每日八次、每日九次或每日十次；
和/或，所述的物质X和所述的物质Y按照各自的给药周期连续施用；
和/或，在使用所述的物质X之前、之后或同时，使用所述的物质Y；
和/或，所述的药物组合为用于治疗癌症或其他疾病的药物组合。
3.如权利要求2所述的药物组合，其特征在于，所述的物质X通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质Y通过注射或口服施用；
和/或，所述的物质X的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质X的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质X的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μgkg、225μg/kg、250μgkg、275μgkg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μgkg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质X的施用频率为每日一次；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为0.005mg/日、0.05mg/日、0.5mg/日、5mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日、1000mg/日、1500mg/日、2000mg/日、2500mg/日、3000mg/日、3500mg/日、4000mg/日、4500mg/日或5000mg/日；
和/或，所述的物质Y的施用剂量为10mg/周、15mg/周、20mg/周、25mg/周、30mg/周、35mg/周、40mg/周、50mg/周、55mg/周、60mg/周、65mg/周、70mg/周、75mg/周、80mg/周、85mg/周、90mg/周、95mg/周、100mg/周、150mg/周、200mg/周、250mg/周、300mg/周、350mg/周、400mg/周、450mg/周、500mg/周、550mg/周、600mg/周、650mg/周、700mg/周、750mg/周、800mg/周、850mg/周、900mg/周、950mg/周或1000mg/周；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μgkg、225μg/kg、250μgkg、275μgkg、300μg/kg、325μgkg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μgkg、550μg/kg、575μgkg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg；
和/或，所述的物质Y的施用频率为每日一次；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y同时使用时，所述的物质X和所述的物质Y一起与药用辅料形成单一的药物组合物、或者、分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的物质X和所述的物质Y分开使用时，所述的物质X和所述的物质Y分别与药用辅料形成独立的药物组合物；
和/或，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合时，所述的癌症为肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、淋巴瘤、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、MALT淋巴瘤、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、套细胞淋巴瘤、腺瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、成神经管细胞瘤、侵袭性NK细胞白血病、黑色素瘤、艾滋病相关淋巴瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、间变性大细胞淋巴瘤、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、B细胞淋巴瘤、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、多胚胎发性细胞瘤、宫颈癌、前驱体T淋巴母细胞淋巴瘤、结直肠癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、德戈斯病、原发性积液淋巴瘤、增生性小圆细胞瘤、原发性预成型腹膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、肠病相关的T细胞淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎胎儿、胎儿、横纹肌肉瘤、纤维瘤、Richter’s征转化里希特的转变、纤维肉瘤、直肠癌、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病大脑、煤烟尘疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、脾边缘区淋巴瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、Sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、T细胞淋巴瘤、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、肝脾T细胞淋巴瘤、移行细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、肾母细胞瘤或淋巴管肉瘤；
和/或，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合时，所述的癌症为神经内分泌肿瘤、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、NHL、肝细胞癌、胃癌、胰癌、肉瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、淋巴管肌瘤病、多发性骨髓瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、脑室管下巨细胞星状瘤、子宫内膜癌、癌症骨转移、头颈癌、硬纤维类瘤、胰腺癌、宫颈癌、神经纤维瘤、卵巢癌、鼻咽癌、尿道癌、胶质母细胞瘤、肠胃癌、结肠癌、恶性周围神经鞘瘤、结节性硬化症、类风湿性关节炎、利什曼病、老年湿性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、移植排斥、淋巴管平滑肌增生、局限性脑皮质发育不良、癫痫、BK病毒感染、免疫抑制引发的感染、肺高压、丙肝、珀茨－傑格斯症候群、心血管病变、衰老和斯特奇-韦伯综合征、小细胞肺癌、脑胶质瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤或结直肠癌。
4.如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述的物质X通过口服施用；
和/或，所述的物质Y通过静脉注射施用；
和/或，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg或15mg/kg；
和/或，所述的物质Y的固定剂量为20mg/kg或50mg/kg；
和/或，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合时，所述的癌症为固体瘤，较佳地为急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌或结直肠癌。
5.如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述的物质X的固定剂量为0.3mg/kg、2mg/kg、10mg/kg或15mg/kg；
和/或，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合时，所述的癌症为固体瘤，较佳地为神经内分泌肿瘤、急性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌或结直肠癌。
6.如权利要求4或5所述的药物组合，其特征在于，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合、所述的癌症为肺癌时，所述的肺癌为非小细胞肺癌；
和/或，当所述的药物组合为用于治疗癌症的药物组合、所述的癌症为乳腺癌时，所述的乳腺癌为三阴性乳腺癌。
7.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的物质X为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：Everolimus(RAD001)、temsirolimus(CCI-779)、Sirolimus(Rapamycin、DB00877)、CC-223(ATG-008)、AZD-2014(Vistusertib)、MLN0128(Sapanisertib)、AZD8055、OSI-027、BGT226、PF-04691502、LY3023414、PQR309、ABI009、NVP-BEZ235、DB12180、PF-05212384(Gedatolisib)、XL765(Voxtalisib)、SF-1126、PQR309、WJD008、PP121、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WAY-600、WYE-687、WYE-125132、TAFA-93、Ridaforolimus、Miltefosine、Dactolisib(BEZ235)、MK8869(Ridaforolimus、Deforolimus)、Torin1、Torin2、Omipalisib(GSK2126458)、PF-04691502、Apitolisib(RG7422)、GSK1059615、Palmoid529(P529)、BGT226、GDC-0369、XL388、LY3023414、CC-11、ABT-578(zotarolimus)、MHY1485、Bimiralisib(PQR309)和3BDO；
较佳地，所述的物质X为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
8.如权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述的物质X为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
9.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为：
(1)如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(2)如式II所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(3)如式III所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；或，
(4)如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
其中，R11为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R12独立地为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R13独立地为-H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-NR1'R1”、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)OR1'、-C(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-C1-3亚烷基-CH(OH)CH2OH、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R14独立地为氢、卤素、C1-3烷基、CF3或CN；
R15独立地为氢、卤素、C1-3烷基、取代的C1-3烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
R16独立地为-H、-CN、-NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OR1'、-SR1'、-NR1'R1”、-C(＝O)OR1'、-OC(＝O)R1'、-C(＝O)NR1'R1”、-C(＝O)NR1'S(＝O)2R1”、-NR1'C(＝O)R1”、-NR1'C(＝O)NR1”R1”'、-NR1'C(＝S)NR1”R1”'、-NR1'S(＝O)2R1”、-S(＝O)2R1'或-S(＝O)2NR1'R1”；
R1'、R1”和R1”'独立地为-H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、-C1-3亚烷基杂环烷基、或、杂环烷基；
或者，R1'和R1”与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
或者，R1”和R1”'与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
Y11独立地为-(CH2)n1-N(R11a)-或
R11a独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
n1独立地为1、2、3、4、5或6；
r1独立地为1、2、3、4、5或6；
s1独立地为1、2、3、4、5或6；
R11b独立地为氢或烷基；
Q11为-O-、-O(CH2)1-3-、-NR11c-、-NR11c(C1-3亚烷基)-、-OC(＝O)(C1-3亚烷基)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O(C1-3亚烷基)-、-NHC(＝O)(C1-3亚烷基)-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)NH(C1-3亚烷基)-；
R11c独立地为氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的X11为亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基或杂环亚烷基；
Z11是-O-或-NR11d-；
R11d为氢、烷基、取代的烷基、羟基烷基、烷氧基或取代的烷氧基；
取代或未取代的R17为氢、烷基、烯基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3环烯基、-(CH2)0-3杂环烷基、-(CH2)0-3芳基或-(CH2)0-3杂芳基；
A1环为
R18为氢、卤素、-NO2、-CN、-CF3SO2或-CF3；
R21为-S(＝O)2R2'；R2'为烷基；
R22为烷基；
R23为烷基；
R24为卤素；
R25为卤素；
R26为-H、卤素或烷基；
R21b为-H或烷基；
n2为1、2、3、4、5或6；r2为1、2、3、4、5或6；s2为1、2、3、4、5或6。
10.如权利要求9所述的药物组合，其特征在于，Y11为
n1为1、2或3；
R11b为氢或C1-3烷基；
Q11为-O-、-O(CH2)1-3-、-C(＝O)O(CH2)1-3-、-OC(＝O)(CH2)1-3-或-C(＝O)O(C3H7)1-3-。
11.如权利要求9所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
12.如权利要求9所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物：
13.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为如式V所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
其中A3选自：
E3是碳原子且是双键；或
E3是-C(H)-且是单键；或
E3是氮原子且是单键；
X31、X32和X33各自独立地选自-CR38＝和-N＝；R38选自氢和卤素；
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元任选取代的环烷基；或
R31a和R31b与它们所连接的碳原子一起形成4-或5-元任选取代的杂环；
R32选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；
R32a选自氢和卤素；
R33选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R34a)(R34b)；
R34a选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R34b选自氢和C1-4烷基；
R35选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R36a、R36c、R36e、R36f和R36g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；
R36b和R36d各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；
R37选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基。
14.如权利要求13所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为下述任一化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
15.如权利要求14所述的药物组合，其特征在于，所述的物质Y为下述化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
16.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(6)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
方案2：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(6)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(7)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
(8)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；
17.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
方案2：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(6)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(7)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
(8)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射施用；Everolimus、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服施用；
18.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(6)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
方案2：所述的药物组合为下述任一组合：
(1)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(2)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照0.2-0.4mg/kg、每日一次施用；
(3)化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物11、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；CC-223、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(4)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；AZD2014、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经口服按照10-20mg/kg、每日一次施用；
(5)化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物，与，MLN0128、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物；化合物15、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其活性代谢物经静脉注射按照20-50mg/kg、每周两次施用；MLN0128、其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，陶然，
申请(专利权)人：苏州亚盛药业有限公司，亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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