一种基于吉西他滨结构的前体药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于吉西他滨结构的前体药物，结构通式Ⅰ为

【技术实现步骤摘要】
一种基于吉西他滨结构的前体药物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一种基于吉西他滨结构的前体药物及其制备方法和应用。
技术介绍
前体药物，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性很弱，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的一类化合物。前体药物经过改善母体药物的理化性质和药动力学特性，克服各种药物的缺陷，如脂溶性差、口服吸收差、膜渗透低。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，增加药物稳定性，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用，促使药物长效化。随着现在医药学的不断发展，前体药物设计在新药研究中越来越受到人们的重视，它在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险性较小，投资少，见效快，非常适合我国药品研发的实际。吉西他滨(Gemcitabine，GEM)是EliLily公司设计专利技术的，是目前临床中使用的最广泛的抗肿瘤药物之一。具体而言，GEM通过抗代谢作用来发挥抗肿瘤效应，主要作用于DNA合成期，广泛用于治疗各种实体肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌或非小细胞肺癌等。然而由于肝脏和血液中存在的脱氧胞苷脱氨酶会使吉西他滨脱去4’-氨基而失活，导致吉西他滨给药后半衰期较短，需要持续的静脉给药来维持体内的药物浓度以控制其对细胞的毒性作用，而这就不可避免地带来了一系列毒副作用，极大地危害了患者的健康。同时吉西他滨自身极性较大，渗透能力较差，必须通过特定的核酸转运体才能进入肿瘤细胞。同大多数抗肿瘤药物一样，在吉西他滨临床使用过程中，随着化疗进程的推进，多种肿瘤对吉西他滨出现了耐药现象，肿瘤细胞低表达核酸转运体是耐药产生的主要原因之一。针对上述GEM在临床上治疗肿瘤过程中存在的缺陷，已有研究人员设计出相应的吉西他滨前体药物，尤其是在吉西他滨氨基上修饰的氨基甲酸酯类前体药物也有报道，然而此类药物在体内代谢出原药较慢，无法及时、有效地发挥治疗作用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种基于吉西他滨结构的前体药物，该前体药物对肿瘤生长有较好的抑制活性。本专利技术的目的之二在于提供该前体药物的制备方法。本专利技术的目的之三在于提供该前体药物在制备抗肿瘤的药物中应用。本专利技术的目的之四在于提供一种包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物。本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：一种基于吉西他滨结构的前体药物，其结构通式如Ⅰ所示：其中R1为H或C1-C5的烷基，R2为H或C1-C10的烃基或杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳烃基、杂芳烃基。进一步地，所述的基于吉西他滨结构的前体药物，R1为H或甲基、异丙基，R2为C1-C10的烃基、环烃基。本专利技术的目的之二通过如下技术方案实现：基于吉西他滨结构的前体药物的制备方法，包括以下步骤：1)吉西他滨与三乙胺溶于DMF中，加入叔丁基二甲基氯甲硅烷搅拌，柱层析得到中间产物A；2)取步骤1)得到的中间产物A，加入DCM、三乙胺、4-硝基苯基碳酸酯类化合物，室温搅拌反应，柱层析得到产物B；3)取步骤2)得到的产物B溶于二氯甲烷、甲醇的混合溶液中，加入含氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，柱层析得到具有结构通式Ⅰ的最终产物。本专利技术的目的之三是提供基于吉西他滨结构的前体药物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。进一步地，所述肿瘤为胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、皮肤癌、宫颈癌中任一种。本专利技术的目的之四是提供一种包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物。进一步地，该药物组合物包含药学上可接受的载体。进一步地，该药物组合物为口服制剂。进一步地，该药物组合物为口服胶囊剂、口服片剂。相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种基于吉西他滨结构的前体药物，该前体药物对肿瘤具有一定的抑制活性。本专利技术还提供了基于吉西他滨结构的前体药物的制备方法，通过对吉西他滨结构的N4位连接了可在体内快速断裂、脂溶性氨基甲酸酯类修饰基团，修饰增加前体药物的脂溶性，改善化合物透膜率。本专利技术还提供了基于吉西他滨结构的前体药物在抗肿瘤的药物中的应用，在一些缺乏核酸转运蛋白的肿瘤中，本专利技术提供的脂溶性的前体药物能够通过被动扩散及主动转运进入肿瘤，进而抑制肿瘤的生长，克服了肿瘤的耐药性，提高吉西他滨的肿瘤靶向性。本专利技术还提供了包含基于吉西他滨结构的前体药物的药物组合物，该药物组合物通过口服方式给药，前体药物吸收后，可快速在体内断裂为吉西他滨，从而及时发挥治疗作用，增加了吉西他滨的口服生物利用度；同时改善病人的顺应性，达到与静脉注射吉西他滨相似或更高的抗肿瘤的效果。附图说明图1为本专利技术试验例1基于吉西他滨结构的前体药物对细胞膜转运机制的评价结果：Caco-2(人结肠腺癌)细胞在不同药物干预下对GEM、化合物1、化合物2、化合物3的摄取量对比；图2为本专利技术试验例2基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂在体内的药代动力学研究结果：其中图2A为SD大鼠经GEM静脉注射、GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后体内药物的时间-浓度曲线；图2B为图2A除静脉注射组外的局部放大图；图2C为GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组的生物利用度对比；图3为本专利技术试验例3基于吉西他滨结构的前体药物口服制剂的体内分布研究结果：小鼠经GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后不同脏器中药物蓄积量对比；图4为本专利技术试验例4基于吉西他滨结构的前体药物的体内药效学评价结果：荷瘤小鼠经对照组与GEM口服组、化合物1口服组、化合物2口服组、化合物3口服组给药后肿瘤体积对比；图5为本专利技术合成路线图。具体实施方式下面，结合附图以及具体实施方式，对本专利技术做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。实施例1至3化合物的合成路线图如图5所示，具体合成过程如下。实施例11)取5g吉西他滨和3eq.三乙胺溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下加入2eq.叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌12h，二氯甲烷:甲醇30：1柱层析得到白色固体中间产物A；2)取上述中间产物A0.5g，溶于DCM中，加入2eq.三乙胺、0.48g[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]-2-乙基丁酸甲酯(1.2eq.)，室温搅拌12h，二氯甲烷:甲醇30：1柱层析得到的产物为白色固体中间产物B；3)将2)步骤得到的中间产物B溶于3mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶液中，加入50μL含氯化氢的乙酸乙酯溶液，反应5h，二氯甲烷:甲醇30：1柱层析得到的最终产物为黄色固体，产率为35％。结构式见化合物1。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(m,1H),δ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于吉西他滨结构的前体药物，其特征在于，其结构通式如Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种基于吉西他滨结构的前体药物，其特征在于，其结构通式如Ⅰ所示：



其中R1为H或C1-C5的烷基，R2为H或C1-C10的烃基或杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳烃基、杂芳烃基。


2.如权利要求1所述的基于吉西他滨结构的前体药物，其特征在于，R1为H或甲基、异丙基，R2为C1-C10的烃基、环烃基。


3.如权利要求1所述的基于吉西他滨结构的前体药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



1)吉西他滨与三乙胺溶于DMF中，加入叔丁基二甲基氯甲硅烷搅拌，柱层析得到中间产物A；
2)取步骤1)得到的中间产物A，加入DCM、三乙胺、4-硝基苯基碳酸酯类化合物，室温搅拌反应，柱层析得到产物B；
3)取步骤2)得到的产物B溶于二氯甲烷、甲醇的混合溶液中，加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建波，蔡慧杰，刘志磊，张金洁，王帅帅，王辰旭，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41