基于喹啉和异喹啉的HDAC抑制剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及调节组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活性的方法。本发明专利技术还涉及治疗HDAC相关疾病的方法，所述疾病包括但不限于癌症、炎症性病症和神经退行性病症。本发明专利技术还提供了新的化合物及其组合物及其制备方法。本发明专利技术还包括抑制HDAC的方法以及使用本发明专利技术的化合物治疗HDAC相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于喹啉和异喹啉的HDAC抑制剂及其使用方法相关申请的引证本申请要求2018年3月1日提交的美国临时申请序列号62/636,957的优先权，将它以其整体通过引证并入本文。
技术介绍
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是细胞中基因表达的关键调节剂并且已作为癌症及其它疾病的重要治疗靶标进行研究。不同亚型的HDAC似乎在细胞中起不同作用并且与特定疾病相关。因此，已对开发亚型-选择性HDAC抑制剂做出了大量工作。在人中，HDAC蛋白包含18个成员的家族，其基于大小、细胞定位、催化活性位点个数以及与酵母HDAC蛋白的同源性分成4个类别。类别I包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8。类别II由进一步分成两个亚类的6个HDAC蛋白组成。类别IIa包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，其分别含有单个催化活性位点。类别IIb包括HDAC6和HDAC10，其分别含有两个活性位点，尽管仅HDAC6具有两个有催化能力的活性位点。基于系统发育分析，HDAC11是类别IV的唯一成员。如通过晶体学分析所说明的，类别I、II和IVHDAC蛋白通过金属离子-依赖性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I-A或式I-B的化合物、或它的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180301 US 62/636,9571.一种式I-A或式I-B的化合物、或它的盐或溶剂化物：



其中，在式I-A和式I-B中：
环A是具有0-3个环氮原子的5元或6元芳环，并且其中，环A可以任选地被一个或多个Ra取代；
环B是具有0-2个氮原子的芳环；
环C可以任选地被羰基取代，并且环C可以任选地被一个或多个Rc取代；Ra、Rb和Rc各自独立地选自由下述组成的组：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORd、OC(＝O)Rd、OC(＝O)ORd、OC(＝O)NRdRe、CRdReRf、CRdReORf、C(＝O)Rd、C(＝O)NRdRe、C(＝O)ORd、NRdRe、NRdC(＝O)Re、NRdC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NReRf、NRdS(＝O)2Re、NRdS(＝O)2NReRf、SRd、S(＝O)Rd、S(＝O)2Rd和S(＝O)2NRdRe、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORd、OC(＝O)Rd、OC(＝O)ORd、OC(＝O)NRdRe、CRdReRf、CRdReORf、C(＝O)Rd、C(＝O)NRdRe、C(＝O)ORd、NRdRe、NRdC(＝O)Re、NRdC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NReRf、NRdS(＝O)2Re、NRdS(＝O)2NReRf、SRd、S(＝O)Rd、S(＝O)2Rd和S(＝O)2NRdRe，并且其中，Rd、Re和Rf各自独立地选自由下述组成的组：H和任选地取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，并且其中，Rd、Re或Rf中的任一个可以任选地连接以形成另外的环；并且Ra、Rb和Rc中的任一个可以任选地连接以形成另外的环；
X是NH2、OH、S-R，其中，R为H或任选地取代的C1-6烷基；并且
n是0-3的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述组成的组：





3.一种组合物，包含权利要求1所述的化合物、或它的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体。


4.一种治疗受试者中与HDAC有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I-A或式I-B的化合物或它的盐或溶剂化物：



其中，在式I-A和式I-B中：
环A是具有0-3个环氮原子的5元或6元芳环，并且其中，环A可以任选地被一个或多个Ra取代；
环B是具有0-2个氮原子的芳环；
环C可以任选地被羰基取代，并且环C可以任选地被一个或多个Rc取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自由下述组成的组：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORd、OC(＝O)Rd、OC(＝O)ORd、OC(＝O)NRdRe、CRdReRf、CRdReORf、C(＝O)Rd、C(＝O)NRdRe、C(＝O)ORd、NRdRe、NRdC(＝O)Re、NRdC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NReRf、NRdS(＝O)2Re、NRdS(＝O)2NReRf、SRd、S(＝O)Rd、S(＝O)2Rd和S(＝O)2NRdRe、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中，C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、ORd、OC(＝O)Rd、OC(＝O)ORd、OC(＝O)NRdRe、CRdReRf、CRdReORf、C(＝O)Rd、C(＝O)NRdRe、C(＝O)ORd、NRdRe、NRdC(＝O)Re、NRdC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NReRf、NRdS(＝O)2Re、NRdS(＝O)2NReRf、SRd、S(＝O)Rd、S(＝O)2Rd和S(＝O)2NRdRe，并且其中，Rd、Re和Rf各自独立地选自由下述组成的组：H和任选地取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，并且其中，Rd、Re或Rf中的任一个可以任选地连接以形成另外的环；并且Ra、Rb和Rc中的任一个可以任选地连接以形成另外的环；
X是NH2、OH、S-R，其中，R为H或任选地取代的C1-6烷基；并且
n是0-3的整数。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选自由下述组成的组：





6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC1。


7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC2。


8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC3。


9.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC4。


10.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC5。


11.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选择性地抑制HDAC6。


12.根据权利要求4所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：马海清，冯扬波，
申请(专利权)人：反应生物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US