稠环化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所详述的具有式(I)的稠环化合物，其用于抑制Ras蛋白，以及包含这些化合物的组合物及通过其给药进行治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠环化合物相关专利申请的交叉引用本专利申请要求提交于2018年11月9日的国际专利申请序列号PCT/CN2018/114788的优先权，该国际专利申请全文以引用方式并入本文。
本专利技术涉及如本文所详述的具有式(I)的稠环化合物，其用于抑制Ras蛋白，诸如K-Ras、H-Ras和N-Ras，以及包含这些化合物的组合物及通过其给药进行治疗的方法。
技术介绍
Ras是一种小分子GTP结合蛋白，在中枢生长信号转导通路中用作核苷酸依赖性开关。响应于细胞外信号，Ras在鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)尤其是SOS1蛋白催化下由GDP结合状态(RasGDP)转换为GTP结合(RasGTP)状态。活性RasGTP通过与效应物(包括Raf、PI3K和Ral解离刺激因子)的直接相互作用来介导其多种生长刺激作用。然后，Ras固有的GTPase活性将GTP水解为GDP，从而终止Ras信号转导。RasGTPase活性可通过与GTPase活化蛋白(GAP)的相互作用而得到进一步提高，该GAP包括神经纤维蛋白1肿瘤抑制因子。突变Ras的GTPase活本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181109 CN PCT/CN2018/1147881.一种式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐；
其中，
R1是能够与K-RasG12C突变蛋白的12位半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分；
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3-7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和环丙基；
R5选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少一个并非H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-14芳基或5至10元杂芳基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4至7元杂环基和4至7元杂环基氨基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和4至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被任选地由1-4个Y1a取代基所取代的4至10元杂环基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、被C1-6烷基取代的C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、被C1-6二烷基氨基取代的C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基、被甲基、羟基和氧代基团取代的4至10元杂环基；
每个Y1a独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、羟基、NH2、氰基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷氧基；
L选自由以下项组成的组：化学键、O、S和N(La)；
La选自由以下项组成的组：氢和C1-3烷基；
U为C(R6a)；
V为C(R6b)；
W为C(R6c)或N；
R6a、R6b和R6c中的每个独立地选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被4至10元杂环基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环基；并且
n选自由以下项组成的组：0、1和2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：



或其药学上可接受的盐；
其特征在于，
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3-7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和环丙基；
R5选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少一个并非H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-14芳基或5至10元杂芳基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R7选自由以下项组成的组：H、氰基和卤素；并且R8和R9各自独立地选自由以下项组成的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和卤素；其中C1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组中的一个取代基取代：甲磺酰基(甲磺酰)、对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、烷基或芳基磺酸盐离去基团、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-12二烷基氨基和C1-6卤代烷氧基；
或者
R7和R8一起在它们所连接的碳之间形成三键，或者R7和R8与它们各自所键合的碳一起形成C3-7环烯基，所述环烯基任选地被一个或两个卤代取代基取代；并且R9选自由以下项组成的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基和卤素；其中C1-6烷基任选地被选自由以下项组成的组中的一个取代基取代：C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-12二烷基氨基和C1-6卤代烷氧基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4至7元杂环基和4至7元杂环基氨基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和4至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被任选地由1-4个Y1a-取代基所取代的4至10元杂环基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、被C1-6烷基取代的C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、被C1-6二烷基氨基取代的C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基、被甲基、羟基和氧代基团取代的4至10元杂环基；
每个Y1a独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、羟基、NH2、氰基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷氧基；
L选自由以下项组成的组：化学键、O、S和N(La)；
La选自由以下项组成的组：氢和C1-3烷基；
U为C(R6a)；
V为C(R6b)；
W为C(R6c)或N；
R6a、R6b和R6c中的每个独立地选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被4至10元杂环基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环基；并且
n选自由以下项组成的组：0、1和2。


3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：



或其药学上可接受的盐；
其特征在于，
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3-7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和环丙基；
R5选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少一个并非H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-14芳基或5至10元杂芳基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；
R10选自由以下项组成的组：R10a和-C(O)-R10a；
R10a选自由以下项组成的组：环氧乙烷基和氮丙啶基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4至7元杂环基和4至7元杂环基氨基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和4至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被任选地由1-4个Y1a取代基所取代的4至10元杂环基取代的_C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、被C1-6烷基取代的C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、被C1-6二烷基氨基取代的C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环基、被甲基、羟基和氧代基团取代的4至10元杂环基；
每个Y1a独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至7元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、羟基、NH2、氰基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6羟烷基和C1-6卤代烷氧基；
L选自由以下项组成的组：化学键、O、S和N(La)；
La选自由以下项组成的组：氢和C1-3烷基；
U为C(R6a)；
V为C(R6b)；
W为C(R6c)或N；
R6a、R6b和R6c中的每个独立地选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被4至10元杂环基取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环基；并且
n选自由以下项组成的组：0、1和2。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自由以下项组成的组：NH2和-NHR；并且R为C1-6烷基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为NH2。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3和R4独立地选自由以下项组成的组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和环丙基。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自由以下项组成的组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为C1-3卤代烷基。


9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为CF3并且R2为NH2。


10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为环丙基。


11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环烷基、C6-14芳基或5至10元杂芳基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。


12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5与其各自键合的原子一起形成C6-14芳基，其任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。


13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4和R5与其各自键合的原子一起形成C6芳基，其任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基。


14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，C6芳基未被取代。


15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，C6芳基被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地为卤素。


16.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2选自由以下项组成的组：H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环丙基和-NHR，其中R选自由以下项组成的组：直链C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6羟基烷酰基、C1-6氰基烷基、C1-6烷基氨基、-(C1-6亚烷基)NH(CH3)-(C1-6亚烷基)N(CH3)2和-(C1-3亚烷基)(3-7元杂环基)；
R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基和C1-6烷基氨基；
R5选自由以下项组成的组：H、Cl、Br、I、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷硫基、C1-6烷基氨基和C3-7环烷基，
其中R2、R3、R4和R5中的至少两个并非H；或者
R2和R3、R3和R4、或R4和R5与其各自键合的原子一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环烷基或C6-14芳基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3卤代烷氧基；
X选自由以下项组成的组：NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、4至7元杂环基和4至7元杂环基氨基；其每一个任选地被1至4个取代基取代，其中每个取代基独立地选自由以下项组成的组：OH、NH2、卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和4至7元杂环基；其中两个偕取代基可一起形成C3-7螺环烷基或4至7元螺杂环基；
Y选自由以下项组成的组：-L-Y1或Y1；
Y1选自由以下项组成的组：H、NH2、卤素、氰基、氨基甲酰基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被任选地由1-4个Y1a取代基所取代的4至10元杂环基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基取代基取代的C1-6烷基、被C1-6二烷基氨基环丙基取代的C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C6-14芳基、被C1-6烷基取代的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·马尔霍特拉，S·多，J·特雷特，信建峰，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH