基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于喹喔啉的D‑A‑π‑A型有机光敏剂及其合成方法和应用，属于肿瘤的光动力治疗应用领域。本发明专利技术以三苯胺为电子供体，二苯基取代的喹喔啉为额外受体，吡啶盐为末端电子受体，合成了一系列新型的D‑A‑π‑A结构近红外有机光敏剂。二苯基取代的喹喔啉的引入能够有效地红移光敏剂的吸光和发射光谱，另一方面，具有螺旋桨结构的三苯胺和喹喔啉上苯环的存在可以有效抑制分子间的π‑π堆积作用，进而提高了光敏剂的光动力治疗作用。综合这两方面的作用，使得其在肿瘤光动力治疗中有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂及其合成方法和应用
本专利技术涉及近红外有机光敏剂和基于光敏剂的肿瘤光动力治疗应用领域，具体涉及了一种基于喹喔啉的D-A-π-A型近红外有机光敏剂及其在肿瘤光动力治疗中的应用。
技术介绍
癌症是一类严重威胁人类健康问题的疾病，是一个世界各国都非常关注的健康问题。目前针对癌症的治疗方法主要包含手术治疗、化学治疗、放射治疗等。但这些治疗方法都存在着一定的缺陷，如：手术治疗局限于直接切除肉眼可见的实体肿瘤来达到治疗目的，无法保证将所有的肿瘤细胞全部去除，存在较高的肿瘤复发风险；放射治疗由于射线放射治疗没有特异性，不可避免的会对周围的组织和细胞产生一定的不利影响；化学治疗中使用的化疗药物缺少靶向指引，具有较强的毒副作用。光动力治疗(PDT)作为一种高效的微创癌症治疗方法，光动力疗法因具有不易耐药、损伤部位小、安全性好等优势而引起了广泛关注。光动力治疗的作用原理是光敏剂在光照和氧气的存在的条件下，可以有效地产生活性氧物质(ROS)，进而破坏核酸、蛋白质等生物大分子结构，最终导致肿瘤细胞凋亡或者坏死。光敏剂在光动力治疗过程中扮演中至关重要的作用，它的好坏直接决定了光动力治疗效果。目前使用的有机光敏剂如卟啉、亚甲基蓝、BODIPY等分子在生物体内会发生聚集出现聚集荧光淬灭(ACQ)现象，从而导致荧光引导的光动力治疗较难实现。另外，光敏剂的聚集荧光淬灭(ACQ)现象还会导致光敏剂在光照条件下活性氧物质(ROS)的产生效率下降。研究显示，开发具有聚集诱导发光(AIE)特性的光敏剂，不仅能够提高光敏剂在生物体内的荧光亮度，还能有效增强光敏剂在聚集态时的ROS产生效率。相比于传统的D-π-A结构有机光敏剂，通过额外电子受体的引入构建成具有D-A-π-A结构的光敏剂能有效拓宽并红移染料的吸收和荧光发射光谱。目前还没有报道基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂用于肿瘤的光动力治疗。因此，为了开发具有优异光动力治疗效果的光敏剂，本专利技术人设计并合成一类基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂，并将其应用于肿瘤的光动力治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种基于喹喔啉的D-A-π-A型近红外有机光敏剂及其在肿瘤光动力治疗中的应用，该光敏剂具有近红外AIE特性，高的ROS产生效率，并能实现荧光成像引导肿瘤光动力治疗等优点。具体而言，本专利技术的第一个方面是提供一种基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂，该有机光敏剂的结构通式为：其中：X为S或O，R为H、卤素、C1～C20的直链烷氧基或C1～C20的支链烷氧基。进一步设置是所述的R＝OCH3，X＝S。另外，本专利技术的第二个方面还提供一种基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将1摩尔份化合物1、1.1摩尔份二溴喹喔啉溶解在THF中，加入3摩尔份K2CO3水溶液和5％的催化剂Pd(PPh3)4，反应液在惰性气体氩气保护下于70℃搅拌反应12小时，反应结束并冷却至室温后，往反应液中加入水，用DCM萃取，合并的有机相用水洗多次，加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩，粗产物通过柱层析分离提纯，制得化合物2；所述化合物1的结构式为：所述化合物2的分子式为：(2)在氩气保护下，以THF为溶剂，加入1摩尔份化合物2和1.5摩尔份5-醛基-2-噻吩硼酸，加入3摩尔份K2CO3水溶液和5％的催化剂Pd(PPh3)4，反应液在惰性气体氩气保护下于70℃搅拌反应12小时，反应结束并冷却至室温后，往反应液中加入水，用DCM萃取，合并的有机相用水洗多次，加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩，粗产物通过柱层析分离提纯，得到化合物3；所述的化合物3的结构式为：(3)光敏剂的合成方法：在氩气保护下，以无水乙醇为溶剂，加入1摩尔份化合物3，1摩尔份吡啶碘盐，0.2mL哌啶，加热至回流搅拌反应3小时，反应结束并冷却至室温后，析出的固体通过抽滤得到，用冰乙醇洗涤两次，得到固体再用DMSO溶解，然后加入饱和KPF6水溶液，反应液在室温下搅拌反应1小时，反应结束后，过滤除去溶剂，粗产物通过柱层析分离提纯，得到基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂，该基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂结构式为另外，本专利技术还提供一种如所述的基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂用于制备肿瘤光动力治疗药物的应用。本专利技术的基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂是在肿瘤近红外荧光成像和光动力治疗中使用。本专利技术的基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂能够快速进入细胞并靶向细胞器线粒体。本专利技术的有益效果体现在：1、光敏剂中具有螺旋桨结构的三苯胺和喹喔啉上两个不共平面的苯环能够有效加大分子间的距离，抑制分子间的π-π堆积作用。另外整个光敏剂分子中可以自由旋转的转子的存在使得该类分子具有AIE特性。如图2所示。2、相比于D-π-A结构有机光敏剂，通过引入额外电子受体喹喔啉构建的D-A-π-A结构的光敏剂具有较宽的吸收光谱，可以捕获大部分可见光区的光。另外，光敏剂显示出近红外荧光发射性能，对于深层组织的成像和光动力治疗都有较好的帮助。如图3所示。3、本专利技术所述的光敏剂能够进入细胞发出红色荧光并靶向线粒体。如图4所示。4、本专利技术所述的光敏剂具很强的ROS产生效率。该类光敏剂较低的细胞暗毒性，而在LED白光灯的照射条件下显示出很强的光毒性，说明该类光敏剂安全性高，光动力治疗效果好。如图5和图6所示。5、本专利技术所述的光敏剂的原料易得，合成简单。未见报道类似的用于光动力治疗的光敏剂，具有较强的商业价值。与商业化的用于肿瘤光动力治疗的光敏剂和已报道的一些有机光敏剂相比，本专利技术具有如下优点和技术效果：通过在分子中引入二苯基取代的喹喔啉可以起到使吸收光谱和荧光发射光谱红移以及提高染料AIE性能的效果，提高了该类光敏剂的光动力治疗效果。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本专利技术的范畴。图1为本专利技术的有机光敏剂的合成路线图。图2(a)为实施例1中所合成的染料在DMSO/toluene溶剂中(浓度:1×10-5M)不同DMSO/toluene体积比下的的荧光发射图，图2(b)为不同DMSO/toluene体积比下的相对荧光强度变化图，图2(b)中的插图分别为染料在纯DMSO和DMSO/toluene(v/v＝1/99)溶剂中用365nm的紫外灯照射照片；图3(a)为实施例1中所合成的染料在DMSO溶剂中(浓度:1×10-5M)归一化的液体紫外吸收光谱图，图3(b)为实施例1中所合成染料的固体归一化荧光发射光谱图；图4为实施例1中合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂，其特征在于：该有机光敏剂的结构通式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂，其特征在于：该有机光敏剂的结构通式为：



其中：X为S或O，R为H、卤素、C1～C20的直链烷氧基或C1～C20的支链烷氧基。


2.根据权利要求1所述的一种有机光敏剂，其特征在于：所述的R＝OCH3，X＝S。


3.一种基于喹喔啉的D-A-π-A型有机光敏剂的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将1摩尔份化合物1、1.1摩尔份二溴喹喔啉溶解在THF中，加入3摩尔份K2CO3水溶液和5％的催化剂Pd(PPh3)4，反应液在惰性气体氩气保护下于70℃搅拌反应12小时，反应结束并冷却至室温后，往反应液中加入水，用DCM萃取，合并的有机相用水洗多次，加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩，粗产物通过柱层析分离提纯，制得化合物2；
所述化合物1的结构式为：



所述化合物2的分子式为：



(2)在氩气保护下，以THF为溶剂，加入1摩尔份化合物2和1.5摩尔份5-醛基-2-噻吩硼酸，加入3摩尔份K2CO3水溶液和5％的催化剂Pd(PPh3)4，反应液在惰性气体氩气保护下于70℃搅拌反应12小时，反应结束并冷却至室温后，往反应液中加入水，用DCM萃取，合并的有机相用水洗多次，...

【专利技术属性】
技术研发人员：全云云，黄祖胜，王振操，沈红艳，沈超杰，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33