一种自噬靶向性蛋白降解技术及其应用制造技术

本发明专利技术涉及靶向性蛋白降解技术领域，公开了一种自噬靶向性蛋白降解技术及其应用，具体涉及一种自噬靶向嵌合体及其应用以及利用自噬降解靶蛋白的靶向性蛋白降解方法。该方法利用自噬靶向嵌合体来介导靶蛋白经自噬的降解，所述自噬靶向嵌合体是一种双功能分子，其化学结构为TBM‑L‑ABM或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N‑氧化物，其中，TBM为靶蛋白结合部分，L为连接体基团，ABM为自噬受体结合部分，所述靶蛋白结合部分与所述自噬受体结合部分通过连接基团连接。本发明专利技术所述的自噬靶向嵌合体可介导生物体内各种需要降解的蛋白经自噬降解。

【技术实现步骤摘要】
一种自噬靶向性蛋白降解技术及其应用
本专利技术涉及靶向性蛋白降解
，具体涉及一种自噬靶向性蛋白降解技术及其应用，更具体地，涉及一种自噬靶向嵌合体及其应用以及利用自噬降解靶蛋白的靶向性蛋白降解方法。
技术介绍
利用蛋白降解靶向嵌合体(ProteolysisTargetingChimera,PROTAC)选择性降解靶蛋白的靶向蛋白降解技术是近些年发展起来的一种新技术(参考NeklesaTK,WinklerJD,CrewsCM.TargetedproteindegradationbyPROTACs.PharmacolTher.2017Jun；174:138-144，本申请中将相应部分的全部内容引入本文中作为参考)。PROTAC是双功能分子，其一端能特异结合靶蛋白，另一端特异结合特定的泛素连接酶，两者之间经由连接体基团(linker)连接。PROTAC因能同时结合靶蛋白及泛素连接酶，使靶蛋白临近泛素连接酶，故能增强靶蛋白的泛素化，最终经由蛋白酶体(Proteasome)降解(参考NeklesaTK,WinklerJD,CrewsCM.Target本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用自噬降解靶蛋白的靶向性蛋白降解方法，其特征在于，该方法利用自噬靶向嵌合体来介导靶蛋白经自噬的降解，所述自噬靶向嵌合体是一种双功能分子，其化学结构为TBM-L-ABM或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，其中，TBM为靶蛋白结合部分，L为连接体基团，ABM为自噬受体结合部分，所述靶蛋白结合部分与所述自噬受体结合部分通过连接基团连接。/n

【技术特征摘要】
1.一种利用自噬降解靶蛋白的靶向性蛋白降解方法，其特征在于，该方法利用自噬靶向嵌合体来介导靶蛋白经自噬的降解，所述自噬靶向嵌合体是一种双功能分子，其化学结构为TBM-L-ABM或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，其中，TBM为靶蛋白结合部分，L为连接体基团，ABM为自噬受体结合部分，所述靶蛋白结合部分与所述自噬受体结合部分通过连接基团连接。


2.一种自噬靶向嵌合体，其特征在于，该自噬靶向嵌合体的化学结构为TBM-L-ABM或其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物，其中，TBM为靶蛋白结合部分，L为连接体基团，ABM为自噬受体结合部分，所述靶蛋白结合部分与所述自噬受体结合部分通过连接基团连接。


3.根据权利要求2所述的自噬靶向嵌合体，其特征在于，TBM能够结合的靶蛋白为tau蛋白、α-突触核蛋白、聚谷氨酰胺蛋白包括亨廷顿蛋白、铜/锌超氧化物歧化酶、TDP-43、C9orf72、FUS或它们中的一种或多种的聚合物。


4.根据权利要求2所述的自噬靶向嵌合体，其特征在于，ABM能够结合的自噬受体为P62、NBR1、OPTN、CALCOCO2/NDP52、TAX1BP1、NIX、BNIP3、FUNDC1、Bcl2L13或FKBP8；
优选地，所述自噬受体P62为P62的ZZ区段，所述P62的ZZ区段的氨基酸序列如SEQ.ID.NO:1所示。


5.根据权利要求2或4所述的自噬靶向嵌合体，其特征在于，ABM为具有式(1)所示结构的基团，



其中，R1和R2为H或C1-C4的烷基；
R3为-R4-M-，ABM通过M与连接体基团L相连，其中，R4为-O-或C1-C4的亚烷基，M为键、C1-C4的亚烷基、-NH-或-R5-CH(OH)-R6-NH-R7-，其中R5、R6和R7为C1-C4的亚烷基。


6.根据权利要求2所述的自噬靶向嵌合体，其特征在于，L为基团-X-Y-Z-，X与TBM相连，Z与ABM相连，
其中，X为键、C1-C4的亚烷基或-NH-；
Y为-R8-(R10-E-R11)n-R9-，其中R8和R9各...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪义朋，
申请(专利权)人：上海强睿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31