抑制病毒受体ACE2的COVID-19防治药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种抑制病毒受体ACE2的COVID‑19防治药物及其应用。具体地说，本发明专利技术提供了中药鹅不食草在制备调节ACE2表达量的药物中的应用。本发明专利技术还提供了中药鹅不食草单独或与其它药物组合在制备COVID‑19防治药物中的应用。本发明专利技术发现鹅不食草能够使正常肺上皮细胞中ACE2的表达降低，从而降低新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)感染的风险，发挥预防SARS‑CoV‑2感染及治疗COVID‑19的作用。中药鹅不食草成本低，毒副作用小，疗效显著，为COVID‑19的治疗提供了新策略。

【技术实现步骤摘要】
抑制病毒受体ACE2的COVID-19防治药物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体是关于一种调节血管紧张素转换酶2（ACE2）表达量的中药与复方及其相关应用，特别是关于能调节ACE2表达量的中药及复方在预防、治疗COVID-19中的应用。
技术介绍
冠状病毒（Coronaviruses，CoV）属于尼多病毒目冠状病毒科，为有包膜的单股、正链RNA病毒，分为α、β和γ三个属。冠状病毒粒子呈球形或不规则形，有囊膜，大小为80-120nm。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，与SARS-CoV及MERS-CoV具有较高的同源性，该病毒感染进入宿主细胞后，在宿主细胞的帮助下，其遗传物质RNA首先翻译表达出两条多聚蛋白前体（pp1a和pp1ab），多聚蛋白前体在3CL蛋白酶和木瓜样蛋白酶的作用下发生分子内的切割产生多个非结构蛋白。3CL蛋白酶由于至少负责11个位点的切割，故又称为主蛋白酶。多聚蛋白前体产生的非结构蛋白参与了病毒亚基因RNA和四个结构蛋白（E蛋白、M蛋白、S蛋白和N蛋白）的产生，进而完成子代病毒的繁衍与释放。SARS-CoV-2通过识别人类宿主的血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白从而进入细胞，尤其是，S蛋白结构域的细胞受体结合区（Receptorbindingdomain，RBD）直接参与了宿主受体的识别，该区域的氨基酸变异会导致病毒的种属嗜性和感染特性的变化。新型冠状病毒通过与细胞上的ACE2结合可以从肺入侵到其他的器官，包括心血管、肾脏、肠道以及大脑，诱导过度免疫反应，导致“自我攻击”，造成多器官损伤。<br>对于由新型冠状病毒感染引起的2019冠状病毒病(COVID-19)的治疗，目前临床广泛应用包括吸氧在内的支持疗法；抗病毒药物奥司他韦、抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦等也已被尝试用于病人治疗；一些新疗法的临床试验正在开展，包括具有潜在抗新型冠状病毒活性的瑞德西韦已启动III期临床试验，抗疟疾药物氯喹也可抑制新型冠状病毒感染正开展相关临床试验，含有抗新型冠状病毒抗体的恢复期病人血浆已在病人治疗中显示出疗效，利用抗白细胞介素6受体的单克隆抗体妥珠单抗（Tocilizumab）治疗COVID-19的临床试验已初步显示出阳性结果；针对新型冠状病毒的疫苗三期临床试验已进行，并已获批专利，等等。但是，截至目前，尚无新型冠状病毒肺炎的特效治疗药物，也未发现有明确疗效的预防性药物。因此，为抗击疫情，迫切需要筛选出针对COVID-19预防或治疗的有效药物，以期推荐给临床救治一线。中医药通过中西医联合应用或单独应用的方式，已广泛应用于COVID-19的治疗，一些临床试验也正在展开。据统计，全国中医药参与救治的确诊病例占比在85%以上。总体来看，当前的中医治疗有一定疗效，中西医结合治疗效果明显。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种可调节ACE2表达量的药物。迫切需要筛选出针对COVID-19预防或治疗的有效药物，以期推荐给临床救治一线。本案专利技术人在研究中发现，中药鹅不食草可调节正常肺上皮细胞中ACE2的表达量。中药鹅不食草（石胡荽，Centipedaminima(L.)A.Br.etAschers.）为菊科植物鹅不食草的干燥全草，收载于《中国药典》2010年版一部，始载于南唐《食性本草》，也收载于《本草纲目》草部。鹅不食草味辛，性温，归肺经，具有发散风寒，通鼻窍，止咳功效。本案专利技术人在研究中发现，鹅不食草可单独用于COVID-19的防治，也可与其他药物联合应用，为COVID-19的治疗提供新的策略。从而，一方面，本专利技术提供了中药鹅不食草在制备调节ACE2表达量的药物中的应用。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，中药鹅不食草包括其全药、有效部位和/或提取物。鹅不食草水提物制备方法为：取鹅不食草60g加800mL-1000mL水，浸泡30分钟左右，用武火煮10-30分钟，文火煮10-40分钟（根据鹅不食草批次和煎煮条件不同，时间略有调整），收集药液，离心取上清，用0.22μm滤膜过滤除菌，得到水提物母液，分装冻存于-30℃或-80℃冰箱保存。这种水提物中鹅不食草甲素的含量为0.015%-0.05%（质量分数）。优选地，中药鹅不食草为其全药和/或有效部位的水提取物；更优选地，中药鹅不食草为其全药和/或有效部位分离提取的化合物。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，中药鹅不食草全药和/或有效部位分离提取的化合物包括但不限于鹅不食草甲素（鹅不食草甲素的英文名称为brevilinA，也称6-氧-当归酰多梗白菜菊素，6-O-angeloylplenolin,6-OAP）。鹅不食草甲素（又名6-氧-当归酰多梗白菜菊素）根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，鹅不食草通过阻断STAT3信号通路，抑制ACE2基因的转录水平，从而下调ACE2蛋白的表达量。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，鹅不食草通过蛋白酶体和/或溶酶体途径，增强ACE2的泛素化水平，使ACE2发生降解从而使其表达量降低。另一方面，本专利技术提供了中药鹅不食草单独或与其它药物组合在制备具有COVID-19防治功效的药物中的应用。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，所述其它药物包括抗病毒药物、抗疟药物和/或其它中药。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，中药鹅不食草包括其全药、有效部位和/或提取物；优选地，中药鹅不食草为其全药和/或有效部位的水提取物和/或其他溶剂提取物。所述中药鹅不食草为口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射液或其它合适剂型的药剂。根据本专利技术的具体实施方案，本专利技术中，所述鹅不食草与其它药物联合地或独立地同时或在时间间隔内分开给予。综上所述，本专利技术提供了中药鹅不食草在制备调节ACE2表达量的药物中的应用。鹅不食草能够减少STAT3和ACE2的结合，从而降低ACE2mRNA的表达量，同时，鹅不食草能够通过缩短ACE2的半衰期，增强ACE2的泛素化水平，能够通过蛋白酶体途径和溶酶体途径降解ACE2蛋白，从而降低冠状病毒的侵入和感染。并且，鹅不食草具有成本低，毒副作用小，疗效显著的优点，可单独用于COVID-19的防治，也可以与其他药物联合应用，为COVID-19的防治提供了新策略。附图说明图1A和图1B为有效部位分离提取的化合物鹅不食草甲素（BrevilinA；又名6-氧-当归酰多梗白菜菊素，6-O-angeloylplenolin,6-OAP）及鹅不食草水提取物（CM）处理16HBE细胞后，ACE2的mRNA水平；图1C为6-OAP处理16HBE细胞48h后ACE2的蛋白表达水平；图1D为CM处理Beas2B细胞48h后ACE2的蛋白表达水平；图1E为0.25%的CM处理16HBE细胞不同时间后的ACE2的蛋白表达水平；图1F为6-OAP处理Beas2B细胞48h后ACE2的蛋白表达水平。图2A-图2D显示转录因子STAT3对ACE2的调控作用；其中，图2A显示ACE2启动子区野生型质粒转染HLF细胞，6-OAP处理48h本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.中药鹅不食草在制备调节ACE2表达量的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.中药鹅不食草在制备调节ACE2表达量的药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其中，中药鹅不食草包括其全药、有效部位和/或提取物；
优选地，中药鹅不食草为其全药和/或有效部位的水提取物；
更优选地，中药鹅不食草为其全药和/或有效部位分离提取的化合物。


3.根据权利要求2所述的应用，其中，中药鹅不食草全药和/或有效部位分离提取的化合物包括但不限于鹅不食草甲素，鹅不食草甲素的英文名称为brevilinA，或称6-O-angeloylplenolin。


4.根据权利要求1所述的应用，其中，鹅不食草通过阻断STAT3信号通路，抑制ACE2基因的转录水平，从而下调ACE2蛋白的表达量。


5.根据权利要求1所述的应用，其中，鹅不食草通过蛋白酶体和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：周光飚，王桂珍，
申请(专利权)人：中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：北京;11