ENC002及其类似物在治疗或预防肠道病毒感染中的应用制造技术

本发明专利技术涉及小分子化合物在病毒治疗中的应用，具体涉及ENC002及其类似物在治疗或预防肠道病毒感染中的应用。提供式(a)化合物在制备抑制肠道病毒复制的药物方面的用途。式(a)任意芳环上的一个或多个氢原子被R

【技术实现步骤摘要】
ENC002及其类似物在治疗或预防肠道病毒感染中的应用
本专利技术涉及小分子化合物在病毒治疗中的应用，具体涉及ENC002及其类似物或衍生物在治疗或预防肠道病毒感染中的应用。
技术介绍
肠道病毒属于小RNA病毒科，其包含多种人类及动物病毒，其中肠道病毒A-J共9组，鼻病毒三组，肠道病毒A-D型为人类肠道病毒。肠道病毒属中的肠道病毒A71型(Enterovirus-A71，EV-A71)、柯萨奇病毒B3(CoxsackievirusB3，CVB3)、柯萨奇病毒A16(CoxsackievirusA16，CVA16)、脊髓灰质炎病毒(Poliovirus，PV)等病毒都是人类的重要病原病毒[1]。不同肠道病毒感染人所引起的症状及并发症区别很大。这其中主要的症状为非典型性发热、中枢神经系统疾病(如无菌性脑膜炎、脑炎、非脊髓灰质炎麻痹)、心肌炎、心包炎、呼吸道疾病、手足口病等，严重危害人类的健康[2-5]。肠道病毒属的EV-A71及CVA16是手足口病的主要病原体[6]。其中的EV-A71病毒通常会引起严重的神经系统并发症。近30年来，手足口病在亚太地区广泛流行，发病率与死亡率不断提高，流行毒株也在不断变迁[7]。肠道病毒感染在东南亚国家以及中国大陆和中国台湾都有较大规模暴发和流行，特别是中国大陆从2008年起，每年都会有人手足口病的爆发。肠道病毒通常在夏秋季节爆发流行，其感染分布广泛，临床表现复杂多样。目前，对肠道病毒的感染缺乏有效的治疗性药物。在肠道病毒中，除个别病毒如脊髓灰质炎病毒，EV-A7有有效的预防性疫苗外，仍有超过110种肠道病毒对人类健康造成巨大威胁。我国每年的丙型传染病病例中，有将近200万人手足口病病毒感染者。目前手足口疫情的控制仍以常规卫生及消毒等预防为主，临床尚未有特异性治疗药物。2015年，中国在世界上率先研发成功EV-A71全病毒灭活疫苗，为防控严重手足口病提供了有效手段。目前已有中国医学科学院医学生物学研究所、北京科兴生物技术有限公司和中国生物技术集团武汉生物制品研究所有限责任公司等3家公司的EV-A71疫苗获批上市[8]。然而，该疫苗尚未列入国家免疫规划，且保护效率和安全性仍有待长期广泛验证[9]。2017年，中国手足口病疫情整体流行强度低于2016年同期，但严重程度略高于2016年同期。同时，中国手足口疫情还出现了新的流行趋势，如2012至2016年流行病调查显示，山东省CV-A16和其他肠道病毒替代EV71成为该地区手足口病的主要病原体；中国多个省市报告CV-A6近年流行增多，成为手足口病的主要流行病原，手足口病呈现多种肠道病毒交替或共同流行，增加了控制手足口病的复杂性和艰巨性。因此，目前急需寻找一种有效的肠道病毒抑制剂。
技术实现思路
针对上述领域存在的问题，我们以全新的靶点进行了基于结构生物学的靶向肠道病毒的小分子药物筛选，通过大量的筛选工作及细胞实验，鉴定出了新的抗肠道病毒活性的小分子化合物。一方面，本专利技术提供式(a)所示的化合物在制备抑制肠道病毒复制的药物方面的用途，其特征在于：其中，任意芳环结构上的一个或多个氢原子被R1取代，R1为C1-6烷基、3-7元环、硝基、卤素、烷氧基、氨基、磺酸基、芳基、杂环基、羟基、羧基、三氟甲基、腈基、-C(O)-O-C1-6烷基或N-C1-6烷基；A是O、N、S或C；R2为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基；R3为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基。在本专利技术的优选实施例中，式(a)所示的化合物的分子式为C23H18ON4，其结构式如下：在本专利技术的一些实施例中，所述肠道病毒为人肠道病毒A型，人肠道病毒B型，人肠道病毒C型，和/或人肠道病毒D型。在本专利技术的一些实施例中，所述肠道病毒为人手足口病病毒EV-A71。在本专利技术的一些实施例中，所述药物还包含药学上可接受的载体；或者所述药物是口服制剂、注射制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂。在本专利技术的一些实施例中，所述药物用于预防或治疗肠道病毒感染或者由肠道病毒感染引起的并发症；所述并发症包括手足口病、脑膜炎、无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎、急性心肌炎、急性呼吸道疾病，和/或急性迟性麻痹。另一方面，本专利技术提供一种预防或治疗肠道病毒感染的药物，其特征在于：包含式(a)所示的化合物：其中，任意芳环结构上的一个或多个氢原子被R1取代，R1为C1-6烷基、3-7元环、硝基、卤素、烷氧基、氨基、磺酸基、芳基、杂环基、羟基、羧基、三氟甲基、腈基、-C(O)-O-C1-6烷基或N-C1-6烷基；A是O、N、S或C；R2为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基；R3为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基。在本专利技术的优选实施例中，式(a)所示的化合物的分子式为C23H18ON4，其结构式如下：在本专利技术的一些实施例中，所述肠道病毒为人手足口病病毒EV-A71。在本专利技术的一些实施例中，所述药物还包含药学上可接受的载体；或者所述药物是口服制剂、注射制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂。我们依据结构生物学并结合超级计算机分析，选用全新的靶点3A蛋白筛选出了分值较高的小分子化合物，并利用体外结合实验验证了化合物与病毒蛋白间的结合。基于此，本专利技术一方面提供用于抑制肠道病毒复制的小分子化合物，其结构式如式(a)所示。式(a)化合物通过靶向肠道病毒3A蛋白从而抑制病毒RNA的合成，进而抑制病毒的复制。在一些实施例中，式(a)化合物为编号ENC002(本实验室设置的编号)的化合物，其CAS号为849018-64-0，分子式为C23H18ON4，结构式如图1所示。ENC002与肠道病毒3A蛋白的结合效果较好。在细胞水平对病毒复制影响程度的检测中，ENC002可显著抑制肠道病毒的复制，抑制效率为70％以上。间接免疫荧光检测结果显示，该化合物能够有效降低RD细胞中EV-A71病毒蛋白的荧光信号(图4)。免疫印记结果表明，该化合物能够有效降低RD细胞中的EV-A71水平(图2)。病毒滴度测定结果显示，该化合物能够有效降低细胞上清中EV-A71成熟病毒粒子的水平，有效抑制病毒的复制(图6)。在另一些实施例中，式(a)化合物为化合物ENC002的类似物或衍生物。另一方面，本专利技术还提供式(a)化合物和/或其在药学上可接受的盐类在制备抑制肠道病毒复制的药物方面的用途。所述药物能够抑制肠道病毒RNA的合成、病毒的复制和繁殖，可用于预防和治疗病毒感染，还可用于治疗肠道病毒感染引起的并发症，包含但不限于：手足口病，脑膜炎，无菌性脑膜炎，脊髓灰质炎，急性心肌炎，急性呼吸道疾病，急性迟性麻痹。所述肠道病毒可以是人肠道病毒A型，人肠道病毒B型，人肠道病毒C型，和/或人肠道病毒D型。在一些实施例中，所述肠道病毒为人手足口病病毒EV-A71。本专利技术还提供一种预防或治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(a)所示的化合物在制备抑制肠道病毒复制的药物方面的用途，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
20190826 CN 20191079098171.式(a)所示的化合物在制备抑制肠道病毒复制的药物方面的用途，其特征在于：



其中，任意芳环结构上的一个或多个氢原子被R1取代，R1为C1-6烷基、3-7元环、硝基、卤素、烷氧基、氨基、磺酸基、芳基、杂环基、羟基、羧基、三氟甲基、腈基、-C(O)-O-C1-6烷基或N-C1-6烷基；
A是O、N、S或C；
R2为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基；
R3为氢、C1-6烷基、3-7元环、芳基、杂环基、三氟甲基或氨基。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：式(a)所示的化合物的分子式为C23H18ON4，其结构式如下：





3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述肠道病毒为人肠道病毒A型，人肠道病毒B型，人肠道病毒C型，和/或人肠道病毒D型。


4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述肠道病毒为人手足口病病毒EV-A71。


5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物还包含药学上可接受的载体；或者所述药物是口服制剂、注射制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或丸剂。

【专利技术属性】
技术研发人员：朱水芳，丛浩龙，王晨光，田志清，姜帆，
申请(专利权)人：中检科医药科技北京集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11