坎普他汀类似物及其医学用途制造技术

描述了与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2至C12成环))相比具有改善的结合和补体抑制活性的坎普他汀类似物，特别是额外还具有有用的理化性质(例如提高的溶解度)的坎普他汀类似物。这些类似物包括在3位处具有以异亮氨酸残基替代野生型缬氨酸残基的变体，这为坎普他汀肽提供了改善的结合和补体抑制活性，并且还使得能够引入其他修饰，例如能够提高溶解度的修饰，例如在9位处引入带电荷或极性的氨基酸，和/或引入N端和/或C端序列。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】坎普他汀类似物及其医学用途
本专利技术涉及抑制体内补体级联的活化，并且更特别地涉及能够与C3蛋白结合并抑制补体活化的坎普他汀(compstatin)类似物。本专利技术还涉及坎普他汀类似物的医学用途，特别是用于治疗以补体级联的不希望的活化为特征的病症，例如自身免疫疾病和炎性疾病。
技术介绍
人补体系统在防御病原生物和介导免疫应答中发挥着强大的作用。补体可以通过三种不同的途径活化：经典途径、凝集素途径和旁路途经。所有这三种途径共有的主要活化事件是补体系统的中心蛋白质C3被C3转化酶蛋白水解切割成其活化产物C3a和C3b。这些片段的产生导致病原细胞被C3b和iC3b调理(这是使其易感于吞噬或清除的过程)，以及免疫细胞通过与补体受体相互作用而被活化(Markiewski&Lambris，2007，Am.J.Pathol.，171：715-727)。C3b在靶细胞上的沉积还诱导新的转化酶复合物的形成，从而启动了自扩增循环。血浆和细胞表面结合蛋白的集合小心地调节补体的活化，以防止宿主细胞被补体级联自我攻击。然而，补体的过度活化或不恰当调节可导致从自身免疫疾病到炎性疾病的许多病理病症(Holers，2003，Clin.Immunol.，107：140-51；Markiewski&Lambris，2007，supra；Ricklin&Lambris，2007，Nat.Biotechnol.，25：1265-75；Sahuetal.，2000，J.Immunol.，165：2491-9)。因此，非常希望开发治疗性补体抑制剂。在这种情况下，C3和C3b已经成为有希望的靶标，这是因为它们在级联中的中心作用允许同时抑制补体的起始、扩增和下游活化(Ricklin&Lambris，2007，同上)。坎普他汀最初被鉴定为27个氨基酸的肽，并且是第一种显示能够阻断所有三种活化途径的非宿主来源的补体抑制剂(Sahuetal.，1996，J.Immunol.，157：884-91；美国专利No：6,319,897)。已经显示可以在不损失活性的情况下将坎普他汀截短至13个氨基酸的肽。然而，尝试进一步截短该肽导致活性损失。13个氨基酸的截短的(或“核心”)坎普他汀肽的序列为Ile1-Cys2-Val3-Val4-Gln5-Asp6-Trp7-Gly8-His9-His10-Arg11-Cys12-Thr13-NH2，其中Cys2和Cys12为二硫键。该环状十三肽与C3(和C3的片段)结合，从而抑制下游补体级联的活化并防止天然C3被C3转化酶切割。使用实验模型进行的一系列研究证实了其抑制效力，指出了其作为治疗剂的潜力(Fianeetal，1999a，Xenotransplantation，6：52-65；Fianeetal，，1999b，TransplantProc.，31：934-935；Nilssonetal.，1998，Blood，92：1661-1667；Ricklin&Lambris，2008，Adv.Exp.Med..Biol.，632：273-292；Schmidtetal.，2003，J.Biomed.Mater.Res.，A66：491-499；Soulikaetal.，2000，Clin.Immunol.，96：212-221)。13个氨基酸的坎普他汀肽的逐步优化已导致具有改善的生物活性的类似物(Ricklin&Lambris，2008，同上；WO2004/026328；WO2007/062249，WO2013/036778，WO2014/100407)。较早的结构-活性研究已经确定了坎普他汀肽的环状性质以及作为分子的关键特征的β-转角和疏水簇二者的存在(Morikisetal.，1998，ProteinSci.，7：619-627；WO99/13899；Morikisetal.，2002，J.Biol.Chem.，277：14942-14953；Ricklin&Lambris，2008，同上)。发现第4位和第7位的疏水残基特别重要，并且用非天然氨基酸对其进行修饰产生了比原始坎普他汀肽的活性提高了264倍的类似物(Katragaddaetal.，2006，J.Med.Chem.，49：4616-4622；WO2007/062249)。在WO2007/044668中描述了优化坎普他汀以用于治疗眼部疾病的进一步尝试。虽然先前的优化步骤已经基于组合筛选研究、溶液结构和计算模型(Chiuetal.，2008，Chem.Biol.DrugDes.，72：249-256；Mulakalaetal.，2007，Bioorg.Med.Chem.，15：1638-1644；Ricklin&Lambris，2008，同上)，但是与补体片段C3c复合的坎普他汀的共晶体结构的公开(Janssenetal.，2007，J.Biol.Chem.，282：29241-29247；WO2008/153963)提供了用于开始合理优化的基础。晶体结构显示在C3c的巨球蛋白(MG)结构域4和5的界面处的浅的结合位点，并且显示13个氨基酸中的9个通过氢键或疏水相互作用直接参与结合。与溶液中的坎普他汀肽的结构(Morikisetal.，1998，同上)相比，坎普他汀的结合形式经历构象变化，β-转角的位置从残基5-8变为8-11(Janssenetal.，2007，同上；WO2008/153963)。鉴于其在AMD、C3G、PNH和其他疾病中的治疗潜力，进一步优化坎普他汀类似物，例如获得甚至更大的活性和/或调节药代动力学特性(例如改善的体内半衰期和/或理化特性，例如提高的溶解度)仍然是本领域的问题。专利技术概述广泛地，本专利技术基于开发与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2-C12成环))相比具有改善的结合和补体抑制活性的坎普他汀类似物新家族的工作。在一些情况下，这些坎普他汀类似物额外还具有有用的理化性质，例如提高的溶解度。特别地，本专利技术人发现在第3位引入异亮氨酸残基代替野生型缬氨酸残基导致坎普他汀肽具有改善的结合和补体抑制活性。本专利技术人进一步发现，在第3位引入异亮氨酸能够引入其他修饰，例如能够提高溶解度的修饰，例如在第6位引入谷氨酸，在第9位引入特定的带电荷或极性氨基酸，和/或引入N和/或C末端序列。这些另外的修饰的实例包括将第1位的Ile替换为Tyr、Phe或Sar，将第4位的VaI替换为Trp、Trp类似物(如本文所述)；将第6位的Asp替换为Glu；将第9位的His替换为Ala、Glu、Asp、Lys、Ser或Arg；将第11位的Arg替换为Ser；将第13位的Thr替换为Ser、Glu、Sar或Ile。例如，与13个氨基酸的坎普他汀肽(ICVVQDWGHHRCT(C2-C12成环)相比)，包含这些修饰中的一个或更多个的优选坎普他汀肽具有改善的溶解度。这些坎普他汀肽的另一些实例组合了肽的第9位的修饰以及N末端和/或C末端的延伸。因此，本专利技术提供了下式所示坎普他汀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：/nY1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2 (式I)/n其中：/nY1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；/nX1是I、Y、F或Sar；/nX4是W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl；/nX6是E、K或D；/nX8是G或Sar；/nX9是H、A、E、D、K、R或S；/nX11是R、S或K；/nX13是T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr；/nY2是NH

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180227 EP 18158834.4;20181220 EP 18214949.21.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2(式I)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、F、V、Y、1-Me-Trp、D-Trp、N-Me-Trp、1-For-Trp、1-Nal、2-Nal、5-Me-Trp、Bpa或2-Igl；
X6是E、K或D；
X8是G或Sar；
X9是H、A、E、D、K、R或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N-Me-Ile或N-Me-Thr；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸残基的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


2.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2(式II)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


3.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2(式III)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


4.下式所示坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物：
Y1-R1-×1-C-I-X4-Q-×6-W-G-×9-H-R-C-X13-R2-Y2(式IV)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物任选地具有与一个或更多个氨基酸的侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的坎普他汀类似物，其包含至少一个亲脂性基团Φ。


6.根据权利要求5所述的坎普他汀类似物，其中Y1或Y2是亲脂性基团Φ。


7.根据权利要求5或权利要求6所述的坎普他汀类似物，其包含亲脂性基团Φ，所述亲脂性基团Φ与X1、X11或X13位的氨基酸残基或者R1或R2中的氨基酸残基的侧链连接。


8.根据权利要求7所述的坎普他汀类似物，其中所述氨基酸残基是赖氨酸残基。


9.根据权利要求1至4中任一项所述的坎普他汀类似物，其不包含亲脂性基团Φ。


10.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2(式V)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X4是W、Y、1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E或K；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。


11.根据权利要求10所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2(式VI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3、Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；并且
R2不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键。


12.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-X8-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2(式VIII)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、2-Nal、1-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X8是G或Sar；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、S、E、I、Sar、K、G或N-Me-Ile；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ。


13.根据权利要求11所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-X11-C-X13-R2-Y2(式IX)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、Y、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X11是R、S或K*；
X13是T、I、S、E、K或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；并且
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ。


14.根据权利要求12或权利要求13所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-X4-Q-X6-W-G-X9-H-R-C-X13-R2-Y2(式X)
其中：
Y1是氢、乙酰基或亲脂性基团Φ；
X1是I、Y、F或Sar；
X4是W、V、1-Nal、2-Nal或1-Me-Trp；
X6是E或D；
X9是A、E、D、K或S；
X13是T、S、E或Sar；
Y2是NH2、OH或亲脂性基团Φ；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla，或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。


15.根据权利要求14所述的坎普他汀类似物或者其可药用盐和/或溶剂合物，所述坎普他汀类似物如下式所示：
Y1-R1-X1-C-I-[1-Me-Trp]-Q-X6-W-G-E-H-R-C-X13-R2-Y2(式XI)
其中：
Y1是氢或乙酰基；
X1是Y或F；
X6是E或D；
X13是T、E或Sar；
Y2是NH2或OH；
R1不存在或是1至6个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V或Sar，或者其相应的D型；
R2不存在或是1至8个选自以下的氨基酸残基的序列：A、E、G、L、K、K*F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp或βAla、或者其相应的D型；或者Peg3或Peg4、或8-氨基辛酰基，或者其衍生物；
其中*表示所述氨基酸残基带有与其侧链共价连接的亲脂性基团Φ；
其中所述坎普他汀类似物在2和12位的半胱氨酸残基之间具有二硫键；
并且其中所述坎普他汀类似物包含至少一个亲脂性基团Φ，例如恰好一个亲脂性基团Φ。


16.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中所述坎普他汀类似物的13聚体肽部分(X1至X13)具有选自以下的序列：
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T；
[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)E；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)S；
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)T；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S；
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T；
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T；
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T；
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGAHRC(1)T；
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]；
YC(1)I[2Nal]QDWGEHRC(1)T；
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T；
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEH[K＊]C(1)[Sar]；和
YC(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]。


17.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中R1具有选自以下的序列：
{d}Y，EGSE，AGSE，SASE，EYSE，GSE，ASE，ESSA，KGSA，AKGE，ASGE，ASSE，ASES，GSAE，ESSE，ESGA，SEG，GES，ESS，EGSA，ESE，EGE，ESA，SAE，SGA，YLEA，GSA，KEK，EKG，ES，AE，TE，KE，GE，FE，YE，AS，SE，RS，SR，SA，GE，Y，S和E。


18.根据权利要求17所述的坎普他汀类似物，其包含与R1的氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


19.根据权利要求18所述的坎普他汀类似物，其中R1具有序列K*GSA。


20.根据前述权利要求中任一项所述的坎普他汀类似物，其中R2具有选自以下的序列：
EGASGSG，EGAGSG，EGASAG，EGAGAG，EGESGSG，EGEGSG，EGESAG，EGEGAG，EK[γGlu]AK，EK[γGlu]A，EGEGG，EGAGG，EGESS，GAESK，EGAK，EGEK，EGG，EGK，EGKK，EGS，EK，EGA，EGAK，EK[γGlu]，EK[γGlu]-K，EGE[Peg3]，EGE[Peg3]-K，EGE[Peg3][Peg3]，EGE[Peg3][Peg3]-K，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-KGESESE，GAESES，EGESES，EGESESK，EGE[Peg3]-ES，EGE[Peg3]-ESK，GESESE，EGE-[8-氨基辛酰基]，EGE-[8-氨基辛酰基]-K，EGE-[8-氨基辛酰基]-EK，EGEGGG，EGEGGGK，EK[γGlu]GGG，EK[γGlu]GGGK，EGE-[8-氨基辛酰基]-E，E[Peg3][Peg3]，E[Peg3][Peg3]-K，EA[Peg3][Peg3]，EA[Peg3][Peg3]-K，GAES，EYGS，EGYA，EAGS，EAKS，EKSA，ESGA，EGGS，EGGA，ESSG，ESAG，GEES，AEES，ESEG，AEGS，ESGS，SEGA，SEG，EGK，，ESG，EAG，GAE，EGEA，EGE，EA，E，S，GE，GEK，EG，EA，EKE或EKP。


21.根据权利要求20所述的坎普他汀类似物，其包含与R2的氨基酸侧链共价连接的亲脂性基团Φ。


22.根据权利要求21所述的坎普他汀类似物，其中R2具有以下序列：EK[γGlu]AK＊，EGKK＊，EK[γGlu]K＊，EGE[Peg3]-K＊，EGESESK＊，EGE[Peg3]-ESK＊，EGE-[8-氨基辛酰基]-K＊，EGE-[8-氨基辛酰基]-EK＊，EGEGGGK＊，EK[γGlu]GGGK＊，EGE[Peg3][Peg3]-K＊，EGE[Peg3][Peg3][Peg3]-K＊，E[Peg3][Peg3]-K＊，EA[Peg3][Peg3]-K＊，GAESK＊，EGAK＊，EGEK＊，EGK＊EGE[Peg3]-ESK＊，GESESEK＊，GEK＊或EK＊。


23.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其包含选自以下的序列：
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES
{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)-[N-Me-Ile]
EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFG(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TEA。


24.根据权利要求1所述的坎普他汀类似物，其是：
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物1)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物2)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物3)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)T-NH2(化合物4)
Ac-IC(1)IWQDWGKHRC(1)T-NH2(化合物5)
Ac-IC(1)IWQDWGSHRC(1)T-NH2(化合物6)
Ac-IC(1)IWQKWGEHRC(1)T-NH2(化合物7)
Ac-IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物8)
Ac-YC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物9)
Ac-ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物10)
Ac-[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物11)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)E-NH2(化合物12)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]-NH2(化合物13)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物14)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物15)
Ac-IC(1)IWQEWGEHRC(1)T-NH2(化合物16)
Ac-IC(1)IWQDWGDHRC(1)T-NH2(化合物17)
Ac-IC(1)IWQDWGRHRC(1)T-NH2(化合物18)
Ac-IC(1)IWQDWGAHSC(1)T-NH2(化合物19)
Ac-IC(1)IWQDWGEHSC(1)T-NH2(化合物20)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)S-NH2(化合物21)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)E-NH2(化合物22)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物23)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物24)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物25)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物26)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物27)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物28)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物29)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物30)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T-NH2(化合物31)
Ac-SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA-NH2(化合物32)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物33)
Ac-EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE-NH2(化合物34)
Ac-EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物35)
Ac-ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物36)
Ac-KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE-NH2(化合物37)
Ac-EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP-NH2(化合物38)
Ac-IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK-NH2(化合物39)
Ac-GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物40)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物41)
Ac-SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG-NH2(化合物42)
Ac-FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE-NH2(化合物43)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE-NH2(化合物44)
Ac-EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物45)
Ac-ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T-NH2(化合物46)
Ac-IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES-NH2(化合物47)
H-{d}YIC(1)I[1-Me-Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N-Me-Ile]-NH2(化合物48)
Ac-EGSAIC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物49)
Ac-EGSAIC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物50)
Ac-IC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物51)
Ac-IC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物52)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物53)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E-NH2(化合物54)
Ac-EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物55)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物56)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物57)
Ac-EGSAFC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)EGE-NH2(化合物58)
Ac-EGSAYC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物59)
Ac-EGSAFC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TE-NH2(化合物60)
Ac-FC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物61)
Ac-YC(1)I[1-Me-Trp]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物62)
Ac-FC(1)I[1-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物63)
Ac-FC(1)I[2-Nal]QDWGEHRC(1)TGAES-NH2(化合物64)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩妮莱·托福腾·谢尔顿，雅各布·乌尔里克·福格，延斯·奎斯特·马德森，
申请(专利权)人：西兰制药第三特殊目的公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK