三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu制造技术

公开了三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体的调节剂的应用专利
本专利技术涉及三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体活性的别构调节剂的应用、包括这样的化合物的药物组合物、及用其治疗的方法。本专利技术的化合物可以用于治疗和/或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经紊乱和精神紊乱(如精神分裂症或认知减退、痴呆或认知损害)、或者可以直接地或间接地与谷氨酸功能障碍有关的其他病害(即，通过mGluR5的正向别构调节(PAM)或通过负向别构调节(NAM)可治疗的紊乱)。谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性氨基酸，通过离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体两者发挥其作用。由谷氨酸介导的神经传递已经被证明在许多生理过程(如突触可塑性、涉及学习和记忆两者以及感官知觉的长时程增强)中是关键的(Riedeletal.,Behav.BrainRes.(2003),Vol.140,pp.1-47,Roseetal.J.Neurosci.,November8,2006·26(45):11582-11587)。此外，已经证明谷氨酸神经传递的失衡在各种神经疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180126 US 62/622,3791.一种具有通式I的化合物：



或者所述化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐，其中：
R1是可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环、双环或三环C1-C13杂环基团、可选地被取代的C3-C6环烷基基团、可选地被取代的C3-C6环烯基基团、或可选地被取代的直链或支链的C1-C20烷基基团；并且
A是三键、可选地被卤素基团取代的双键、或表示含有选自N、S和O的从1个至4个杂原子的五原子或六原子杂环基团、或表示烷基链(C1-4)、或被选自N、S和O的1个至3个杂原子取代的烷基链；
R2、R3各自独立地为不存在的、氢、烷基基团、或氟原子，或者R2和R3彼此连接以形成含有选自N、S和O的1个至3个杂原子的稠合的杂环；
n是0与2之间的整数；
R4是羰基、硫代羰基、磺酰基基团、键或是不存在的；
B是氧、硫或氮、键、或是不存在的，其中所述氮可选地被C1-5烷基或烷氧基取代；
R5是可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环、双环或三环C1-C13杂环基团、可选地被取代的C3-C6环烷基基团、可选地被取代的C3-C6环烯基基团、或可选地被取代的直链或支链的C1-C20烷基基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中可选的取代基独立地选自卤族元素原子和C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代、卤素(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、氨磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、二(C1-C6)烷基氨磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基基团，以及选自式-NR*R*、-C(＝O)-NR*R*、-A、-O-A、-C(＝O)-A、-(CH2)q-A、-NR**-A、-C(＝O)-NR**-A、-NR**C(＝O)-A和-O-C(＝O)-A的组，其中每个R*独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、苯基或苄基基团，R**表示氢原子或C1-C6烷基基团，q是从1至6的整数，并且A表示苯基基团或含有选自N、O和S的从1个至3个杂原子的C1-C8杂环基团；C1-C6环烷基基团；每个基团A可选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基和C1-C6烷基的从1个至3个基团取代，优选地其中可选的取代基选自由卤族元素原子和C1-C6烷基基团组成的组。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A是可选地被卤素基团取代的三键或双键；R1是可选地被取代的C3-C6环烷基基团、可选地被取代的C3-C6环烯基基团、或含有选自N、O和S的至少一个杂原子的C3-C5杂环基团，优选地其中所述杂原子是N；X和Y各自独立地是N或C，并且n＝1。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R4是羰基基团或是不存在的；B是O、可选地被诸如甲氧基的C1-5烷基或烷氧基取代的N、键、或是不存在的。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中如果B是O，则R5是含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的C1-C13杂环基团、或可选地被取代的直链或支链的C1-C20烷基基团；如果B是不存在的，则R5是可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环、双环或三环C1-C13杂环基团、可选地被取代的C3-C6环烷基基团、或可选地被取代的C3-C6环烯基基团；并且如果B是可选地被C1-5烷基或烷氧基取代的N，则R5是可选地被取代的直链或支链的C1-C20烷基基团。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中式IA的n＝1：
IA



或者其中式IB的n＝1：
IB



或者其中式IC的n＝1：
IC





7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
(i)R1和R5独立地选自可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环、双环或三环C1-C13杂环基团的组，A是三键或氧基亚甲基或亚甲基氧基基团，R4表示CO基团，n是1，X和Y是氮，R2和R3是不存在的，并且B是不存在的(键)；或
(ii)R1、R5是可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、或可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环、双环或三环C1-C13杂环基团，A是三键或氧基亚甲基或亚甲基氧基基团，X和Y是氮，R2和R3是不存在的，并且B是选自N、O和S的杂原子；或
(iii)R1、R5独立地选自可选地被取代的单环、双环或三环C6-C14芳基基团、或可选地被取代的单环、双环或三环C1-C13杂环基团、或可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的烷基或环烷基或环烯基基团，X是碳，并且Y是氮，R3是不存在的，并且R2是氢或甲基基团，A是三键或氧基亚甲基或亚甲基氧基基团，并且B是不存在的(键)；或
(iv)R1、R5独立地选自可选地被取代的单环芳基基团、或可选地被取代的含有选自N、O和S的从1个至5个杂原子的单环杂环基团、或可选地被取代的烷基或环烷基或环烯基基团，X是碳，并且Y是氮，R3是不存在的，并且R2是氢或甲基基团，A是三键、氧基亚甲基或亚甲基氧基基团，其中R4是CO基团，并且B是选自N、O和S的杂原子；或
(v)R1、R5独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·格拉齐亚尼，C·里瓦，S·梅内贡，V·塔扎里，
申请(专利权)人：利康化学与制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT