药物制剂、制备药物制剂的方法和包含其的药物技术

本发明专利技术涉及包含作为活性物质的他达拉非或其盐、聚合物和表面活性剂的口腔、舌下、牙龈或鼻内药物制剂。本发明专利技术还涉及生产所述制剂的方法并且涉及其在治疗性功能障碍的药物中的用途。该活性物质的平均粒径为8‑500nm并且聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和/或乙烯基吡咯烷酮‑乙酸乙烯酯共聚物(VP/VA)。该表面活性剂可以是例如十二烷基硫酸钠(SDS)。在给予药物之后仅1小时内实现活性组分的最大血清水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂、制备药物制剂的方法和包含其的药物
本专利技术涉及药物制剂、制备药物制剂的方法、通过该方法可获得的药物制剂、和包含药物制剂的药物。
技术介绍
活性物质他达拉非(tadalafil)(IUPAC名称：((6R,12aR)-6-(1,3-苯并二噁唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢吡嗪并-[2',1':6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)属于PDE-V(磷酸二酯酶V)抑制剂的组，这些抑制剂被使用用于治疗勃起功能障碍的口服制剂。该药物以片剂的形式给予，并且在肠内(即经由肠)吸收。经由肠的吸收是通过小肠(空肠)的肠粘膜而进行。一方面，他达拉非属于具有亲脂特性(logP＝+1.7)的“小分子”(分子量＝389g/mol)的组并且本身能够自由地扩散通过任何膜。另一方面，他达拉非需要能够到达该膜并且因此可溶于该处的水性介质。由于其强烈的结晶倾向，他达拉非在水中的溶解度仅为约2-3.2μg/ml，因此属于难溶于水的物质的组。口服给予他达拉非的生物利用度直接取决于在水中的溶解度。尽管活性物质的溶解度差，为了使他达拉非口服制剂具有足够高的生物利用度，有必要改善在水中的溶解度。在这个方向上的一个重要步骤是通过微粉化(micronization)破坏该固体的晶体结构，也就是说使平均粒径显著地机械减小至低于200μm。用于生产此类细颗粒的经典方法是研磨。然而，这种措施的成功取决于可以防止微粉化物质在水溶液中重结晶的程度。这时出现的问题是，这些微粉化颗粒具有形成团聚体的倾向。这导致粒径的不均匀分布，这又反映在不同的溶解度方面。由粉碎过程产生的活性物质上的静电荷也对可加工性产生不利影响。另一个潜在的缺点是研磨的活性物质的流动性差。特别地，当将活性物质压制成片剂或填充至胶囊中时，这意味着需要进一步的加工步骤如制粒。美国专利申请2015/0359735A1中的药物代谢动力学数据公开了当使用由包含微粉化的他达拉非、表面活性剂、以及基于纤维素的聚合物的悬浮液产生的膜时，在给予后不早于2.50小时达到他达拉非活性物质的最大血清浓度(tmax)。这种长时间是不令人满意的，特别是当用活性物质他达拉非治疗性功能障碍时，例如在急性勃起功能障碍的治疗背景下，其中治疗结果的快速起效和/或预防性使用以确保足够的勃起功能同时优先考虑最短的可能延迟时间是令人希望的。“延迟时间(Latencytime)”在本文中是指从摄取药物到开始起作用的时间段。
技术实现思路
因此本专利技术的根本目的是提供一种药物制剂，其中，他达拉非或其盐作为活性物质的溶解度和溶解速率得到改进，由此通过更快速地开始起效和增加生物利用度而实现药效的增加。这个目的是通过如在主权利要求中所要求的药物制剂来实现的。因此，本专利技术具体地涉及包含以下组分的药用口腔、舌下、牙龈或鼻内制剂：a)作为活性物质的他达拉非或其盐，其中，所述制剂中活性物质的平均粒径为8-500nm，b)聚合物，其中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(KVA)，和c)表面活性剂。在从属权利要求中可以找到另外的有利实施方式。首先，将解释在本专利技术的上下文中使用的一些术语。在下文更详细地描述的本专利技术的背景下，术语“微粉化聚合物”(还包含上述聚合物PVP和KVA)应理解为是指与表面活性剂一起用于粉碎活性物质颗粒的聚合物。在此必须与在本专利技术的背景下描述的“成膜聚合物”区分开，该“成膜聚合物”用于生产膜。应当指出，一些聚合物，例如特别是羟丙基甲基纤维素，能够起到双重作用，允许它们在本专利技术的上下文中用作微粉化聚合物和成膜聚合物两者。然而，这种不是通常情况。本专利技术已经认识到，添加了微粉化聚合物(特别是PVP和/或KVA)和表面活性剂的组合，允许使具有远低于500nm、特别是低于390nm的平均粒径的粉碎的活性物质颗粒毫无问题地稳定化。令人惊讶地，现有技术中描述的问题，例如再结晶和形成聚集体和/或在活性物质上积累静电荷，并不发生在本专利技术的药物制剂中。这是因为尽管微粉化聚合物显著有助于活性物质的空间稳定，但是表面活性剂(SDS)的添加抵消了活性物质颗粒上不期望的静电荷累积。因此，本专利技术的药物制剂可以以直接的方式操作，并因此表现出改善的储存稳定性、显著增加的总体溶解度、以及活性物质的较高溶解速率。活性物质增加的溶解度进而导致药效的令人惊讶的改善，特别是当使用PVP和KVA时，这是由于更快速的开始起效和增加的生物利用度。在这一点上应注意的是，所要求保护的组分a)、b)、和c)的特定组合实现了tmax，即在小于40分钟后达到他达拉非峰值血浆浓度(cmax)，并且因此比可商购的片剂(参见图4)或US2015/0359735中公开的膜(其除了活性物质他达拉非和表面活性剂之外还包含基于纤维素的聚合物，但不含PVP或KVA)的常规给予快许多倍。在本专利技术的上下文中，活性物质的平均粒径优选为10-390nm，更优选100-390nm，最优选200-350nm。还优选的是，除了微粉化聚合物PVP和/或KVA之外，还可以包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其混合物的其他聚合物。进一步优选地，表面活性剂为阴离子表面活性剂。更优选地，该阴离子表面活性剂选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基硫酸盐、芳基磺酸盐、以及它们的混合物。在特别优选的实施例中，阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠。特别优选的是这种药物制剂，在该药物制剂中除了他达拉非活性物质组分a之外，聚合物组分和表面活性剂组分如下地选择：-根据组分b)的所述聚合物PVP和根据组分c)的所述表面活性剂SDS，或-根据组分b)的所述聚合物KVA和根据组分c)的所述表面活性剂SDS，或-根据组分b)的所述聚合物PVP和KVA的混合物以及根据组分c)的所述表面活性剂SDS。此外还优选地，所述药物制剂选自由以下各项组成的组：i)膜，ii)气溶胶，iii)在口腔中释放这些制剂的水性悬浮液、溶液、酊剂、乳膏、糊剂、洗剂、软膏、凝胶或胶囊，iv)口腔分散片剂、锭剂口含片剂，上述制剂优选是粘膜粘附制剂(粘附到粘膜上的制剂)。在这些药物制剂中，制剂中的他达拉非活性物质经由口腔或鼻的粘膜被给予至血液循环以实现全身作用。特别地，一个重要的优点是该活性物质不必走使延迟时间的推迟、经过胃肠道的弯路，由其在常规片剂的情况中那样，并且可以避免既不舒服而且如果不正确操作的话可能伴随着大量不希望的问题(剂量、感染等)的静脉内给药。在一个优选的实施例中，在给予该药物制剂之后，在不超过120分钟内、更优选在不超过90分钟内、甚至更优选在不超过60分钟内体内达到活性物质最大血清浓度。进一步优选药物制剂的其他组分选自增塑剂和成膜聚合物。优选的增塑剂的实例是甘油。优选的成膜聚合物的实例是羟丙基甲基纤维素。还优选的是，基于该药物制剂的整体组合物，在该药物制剂中表面活性剂的含量是按重量计0.001％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口腔、舌下、牙龈或鼻内药物制剂，包含以下组分：/na)作为活性物质的他达拉非或其盐，其中，所述制剂中活性物质的平均粒径为8-500nm；/nb)聚合物，其中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(KVA)；和/nc)表面活性剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180207 EP 18155542.61.一种口腔、舌下、牙龈或鼻内药物制剂，包含以下组分：
a)作为活性物质的他达拉非或其盐，其中，所述制剂中活性物质的平均粒径为8-500nm；
b)聚合物，其中，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(KVA)；和
c)表面活性剂。


2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，根据组分a)的活性物质的平均粒径在10至390nm的范围内、更优选在100至390nm的范围内、最优选在200至350nm的范围内。


3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，除了根据组分b)的聚合物之外，所述制剂还包含至少一种另外的聚合物，该另外的聚合物选自由以下各项组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其特征在于，根据组分c)的表面活性剂是阴离子表面活性剂，优选是选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基硫酸盐、芳基磺酸盐、以及其混合物的阴离子表面活性剂，更优选是十二烷基硫酸钠(SDS)。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其特征在于
-根据组分b)的所述聚合物是PVP并且根据组分c)的所述表面活性剂是SDS，或
-根据组分b)的所述聚合物是KVA并且根据组分c)的所述表面活性剂是SDS，或
-根据组分b)的所述聚合物是PVP和KVA的混合物，并且根据组分c)的所述表面活性剂是SDS。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自由以下各项组成的组：
i)膜，
ii)气溶胶，
iii)水性悬浮液、溶液、酊剂、乳膏、糊剂、洗剂、软膏、凝胶、或在口腔中释放这些制剂的胶囊，
iv)口腔分散片剂、锭剂或口含片剂，
上述制剂优选地是粘膜粘附制剂。


7.根据权利要求1-6中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺贝特·勒韦尔，金斯·布罗沙伊特，伊莎贝拉·斯蒂尔，
申请(专利权)人：斯码瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE