一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法技术

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R‑1的合成方法，它是以化合物1为起始原料与2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia‑Kocienski Olefination缩合反应得到R‑1；所述的化合物1为(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；本发明专利技术的合成方法反应路线简单，反应条件温和，所用原材料价格便宜而且反应选择性较高，几乎没有顺式异构体产生，而且该路线中避免了使用膦盐，从而使产品中避免产生极性大的副产物三苯基氧膦，大大降低了合成瑞舒他汀钙原料药的成本，且后续反应不会形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，从而避免了杂质对药物的药效的影响，对降低居民用药负担有较大的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法
本专利技术涉及瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，R-1的化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，本方法属精细化工合成

技术介绍
瑞舒伐他汀钙.化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐商品名：可定(Crestor)开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到。上市时间：2003年2月，2006年在中国上市。上市国家与地区：英国、美国、加拿大、中国等六十余个国家与地区。适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：/n它是以化合物1为起始原料与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到R-1，所述的化合物1为(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；/n其具体的合成方法包括如下几个步骤：/n步骤1）、化合物1和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在无机碱、相转移催化剂反应得到化合物2；/n步骤2）、化合物2在催化剂作用下和30%双氧水反应得到化合...

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：
它是以化合物1为起始原料与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia-KocienskiOlefination缩合反应得到R-1，所述的化合物1为(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；
其具体的合成方法包括如下几个步骤：
步骤1）、化合物1和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在无机碱、相转移催化剂反应得到化合物2；
步骤2）、化合物2在催化剂作用下和30%双氧水反应得到化合物3；
步骤3）、化合物3和化合物4在有机碱和低温下合成得到化合物5；
反应路线如下：




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2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：
步骤1）中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、18冠6醚、15冠5、聚乙二醇的其中一种，优选四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵；步骤1）中所述的无机碱为Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、KOH的其中一种，优选Na2CO3或K2CO3；
步骤1）中反应所选用的溶剂为NMP、DMSO、DMF、DMAc的其中一种，优选NMP或DMSO；萃取溶剂为正庚烷、甲苯、乙酸乙酯的其中一种，优选乙酸乙酯；
步骤1）中的反应温度为80-140℃，优选温度为100-120℃。


3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：
步骤2）中所述的催化剂为磷钼酸、三氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔建成，左昌涛，王文鹏，
申请(专利权)人：能特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42