一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的苯甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。该苯甲酰胺类化合物具有诱导刺激间充质干细胞(MSC)分化成软骨细胞，修复软骨的应用。还提供了治疗、预防或改善关节炎或关节损伤的组合物和方法，通过本发明专利技术的化合物或组合物施用于关节、软骨组织或软骨近端组织或全身来进行。本发明专利技术还提供用于诱导间充质干细胞(MSC)分化成软骨细胞的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用
本专利技术涉及一种苯甲酰胺类化合物、中间体、制备方法及应用。
技术介绍
近年来，随着全球入口老龄化加重，越来越多的人为软骨损失困扰，其中尤其以骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)患者为重，骨关节炎(OA)是一种多因素引起的退行性病变，最常见的肌骨病症。通常以关节软骨退化、关节边缘和软骨下骨反应性增生为特征，临床表现为缓慢发展为关节疼痛、压痛、关节肿胀、活动受限和关节畸形等症状。目前全世界约有2.37亿人患有症状和活动限制性OA，这是全球范围内与残疾有关的第三大疾病。预计到2030年，OA将成为导致残疾的第一大疾病。在疾病的最后阶段，通常需要进行全膝置换。骨关节炎(OA)特征在于关节软骨的进行性分解，并最终导致滑膜关节的功能性障碍(Reginster,J.Y.和N.G..Khaltaev,2002,Supp1:p.1-2)，OA由数种发病机理介导，包括胞外基质的酶降解、缺陷的新基质的形成、细胞死亡以及软骨的异常活化和肥大性分化[Goldring,M.B.和S.R.GoldringSci,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的苯甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种如式I所示的苯甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药：



其中，X为O或S；
R为-OH、
或、未取代或被一个或多个R
a取代的C
3～C
5杂环烷基；所述的C
3～C
5杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，其中至少含有一个N原子，且其通过N原子与所述的
相连；当取代基R
a为多个时，所述的取代基相同或不同；

R
a独立地为卤素、-OH、-CN、-NH
2、-COOH或＝O；


为未取代或被一个或多个R
1取代的C
6～C
10芳基、或、未取代或被一个或多个R
2取代的5～6元的杂芳基；所述的5～6元的杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个；当取代基R
1或R
2为多个时，所述的取代基相同或不同；

R
1和R
2独立地为卤素、-OH、-CN、-NH
2、-COOH、
未取代或被一个或多个R
1-7取代的C
1～C
6烷基、未取代或被一个或多个R
1-8取代的C
3～C
6环烷基、未取代或被一个或多个R
1-9取代的C
6～C
10芳基、未取代或被一个或多个R
1-10取代的5～6元的杂芳基、未取代或被一个或多个R
1-11取代的C
1～C
6烷基-O-、未取代或被一个或多个R
1-12取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)-、未取代或被一个或多个R
1-13取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)O-、未取代或被一个或多个R
1-14取代的C
1～C
6烷基-O-C(＝O)-、或、未取代或被一个或多个R
1-15取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)NH-；所述的5～6元的杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；当取代基R
1-7、R
1-8、R
1-9、R
1-10、R
1-11、R
1-12、R
1-13、R
1-14或R
1-15为多个时，所述的取代基相同或不同；

或者，当取代基R
1或R
2为多个时，相邻的两个R
1与C
6～C
10芳基上直接连接的两个C、或、相邻的两个R
2与5～6元的杂芳基上直接连接的两个C，一起形成未取代或被一个或多个R
1-5取代的C
4～C
6环烷基、或、未取代或被一个或多个R
1-6取代的C
3～C
5杂环烷基；所述的C
3～C
5杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个；当取代基R
1-5或R
1-6为多个时，所述的取代基相同或不同；

R
1-1、R
1-2、R
1-3和R
1-4独立地为H或C
1～C
6烷基；

R
1-5、R
1-6、R
1-7、R
1-8、R
1-9、R
1-10、R
1-11、R
1-12、R
1-13、R
1-14和R
1-15独立地为卤素、-OH、-CN、-NH
2、-COOH、-CONH
2、C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷基-O-、C
1～C
6烷基-C(＝O)-、C
1～C
6烷基-C(＝O)O-、或C
1～C
6烷基-O-C(＝O)-；

且，当X为-O-时，R为未取代或被一个或多个R
a取代的C
3～C
6杂环烷基。



如权利要求1所述的如式I所示的苯甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的
位于所述的
的邻位、间位或对位；

和/或，R为-OH、
或、未取代或被一个或多个R
a取代的5元杂环烷基，所述的5元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为2个；所述的5元杂环烷基优选噻唑烷基；

和/或，所述的R
1-1或R
1-2为H或C
1-C
4的烷基；

和/或，所述的R
a为氟、氯、溴、碘、或＝O；

和/或，所述的
中，所述的5～6元的杂芳基通过碳原子与所述的
相连接；

和/或，所述的
为未取代或被一个或多个R
1取代的苯基、或、未取代或被一个或多个R
2取代的6元杂芳基，所述的6元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1～2个；所述的6元杂芳基较佳地为吡啶基；

和/或，所述的R
1或R
2为氟、氯、溴、碘、-OH、-CN、-NH
2、-COOH、
未取代或被一个或多个R
1-7取代的C
1～C
6烷基、未取代或被一个或多个R
1-8取代的C
3～C
6环烷基、未取代或被一个或多个R
1-9取代的苯基、未取代或被一个或多个R
1-10取代的5～6元的杂芳基、未取代或被一个或多个R
1-11取代的C
1～C
6烷基-O-、未取代或被一个或多个R
1-12取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)-、未取代或被一个或多个R
1-13取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)O-、未取代或被一个或多个R
1-14取代的C
1～C
6烷基-O-C(＝O)-、或、未取代或被一个或多个R
1-15取代的C
1～C
6烷基-C(＝O)NH-，其中，所述的C
1～C
6烷基独立地为C
1～C
4烷基，较佳地独立地甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

或者，相邻的两个R
1与C
6～C
10芳基上直接连接的两个C、或、相邻的两个R
2与5～6元的杂芳基上直接连接的两个C，一起形成未取代或被一个或多个R
1-6取代的1,3-二氧戊环；

和/或，所述的R
1-3或R
1-4为H或C
1～C
4烷基；

和/或，所述的R
1-5、R
1-6、R
1-7、R
1-8、R
1-9、R
1-10、R
1-11、R
1-12、R
1-13、R
1-14或R
1-15为氟、氯、溴、碘、-OH、-CN、-NH
2、-COOH、-CONH
2、C
1～C
6烷基、C
1～C
6烷基-O-、C
1～C
6烷基-C(＝O)-、C
1～C
6烷基-C(＝O)O-、或C
1～C
6烷基-O-C(＝O)-；其中，所述的C
1～C
6烷基独立地为C
1～C
4烷基。



如权利要求2所述的如式I所示的苯甲酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于：所述的
位于所述的
的邻位；

和/或，所述的R
1-1或R
1-2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，所述的R
a的个数为1或2；

和/或，所述的R
a位于
的邻位、间位或对位；

和/或，所述的R
a为＝O；

和/或，所述的R
1和R
2的个数独立地为1、2、3或4；

和/或，所述R
1或R
2独立地位于
的邻位、间位或对位；

和/或，所述的R
1-3或R
1-4为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋青，乐小勇，陈新，胡代强，朱健，
申请(专利权)人：江苏凯迪恩医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32