乳酸响应酶可以构成使用电化学分析物传感器进行乳酸检测和定量的基础。可以将各种特征并入包含乳酸响应酶，特别是乳酸氧化酶的分析物传感器内，以提高分析物传感器的灵敏度和响应稳定性。这样的分析物传感器可以包括：工作电极，其上设置有活性区域；以及传质限制膜，其至少涂覆所述工作电极上面的所述活性区域。活性区域至少包括聚合物、白蛋白和共价键合于聚合物的乳酸响应酶。传质限制膜可以至少包含交联的聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物。分析物传感器可以确定生物流体尤其是在体内的生物流体中的、可能与各种生理病症相关的乳酸浓度。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳酸传感器及相关方法关于联邦政府的资助研究或开发的声明不适用。背景检测个体中各种分析物有时对于监测其健康状况至关重要。与正常分析物水平的偏离通常可以指示潜在的生理病症，例如代谢状况或疾病，或暴露于特定的环境因素或刺激。例如，葡萄糖水平对于检测和监测糖尿病个体尤其重要。乳酸是另一种分析物，其体内水平可响应于许多环境或生理因素而变化，这些环境或生理因素包括例如饮食、压力、运动、败血症或败血性休克、感染、缺氧、癌组织的存在等。在慢性乳酸改变情况(例如疾病)的情况下，乳酸水平可能缓慢变化，从而可以使用常规抽血和实验室测量容易地定量。其他改变乳酸的情况本质上可能是偶发性的，在这种情形中乳酸水平可能会非常迅速且不规则地波动。在这种情况下，常规实验室测量可能不适用于确定乳酸水平。即，在连续的测量之间乳酸水平可能已经改变了几次，并且在这种情况下可能会完全漏掉异常的乳酸水平，从而导致潜在的错误诊断。在乳酸水平快速波动的情况下，可能希望连续地测量个体的乳酸水平，例如通过使用植入的体内乳酸传感器。连续的乳酸监测对于慢性、缓慢变化的乳酸水平的个体也很有利。例如，连续的乳酸监测可以避免与实施多次抽血以测定乳酸水平相关的痛苦和费用。在某些情况下，使用植入式传感器进行连续的分析物监测可能是有利的，但是存在与这些类型的测量相关的某些挑战。静脉内分析物传感器是侵入性的，有时会给个体带来痛苦，尤其是长时间佩戴。皮下、间质或真皮分析物传感器通常对个体的佩戴而言不那么痛苦，并且在许多情况下可以提供足够的测量精度。在过去的二十年中，一些制造商开发了非静脉内体内葡萄糖响应性分析物传感器，并且一些制造商最近已获得监管机构的批准，用于监测糖尿病患者的葡萄糖水平。这种葡萄糖响应性分析物传感器采用葡萄糖氧化酶，该葡萄糖氧化酶与聚合物共价结合以促进葡萄糖检测，并与过渡金属络合物(电子转移剂或电子转移介体)共价结合，以帮助输送在葡萄糖氧化过程中释放的电子。可从其他制造商处获得的体内葡萄糖响应型分析物传感器也采用葡萄糖氧化酶作为感测的基础，但会以各种方式改变感测化学/方案。用于分析葡萄糖和其他分析物的体内分析物传感器可包括设置在至少分析物传感器的植入部分上方的膜。一方面，该膜可以改善分析物传感器的生物相容性。在另一方面，该膜对于感兴趣的分析物可以是可渗透的或半渗透的，并且将全部分析物通量限制到分析物传感器的活性区域，使得该膜用作传质限制膜。用传质限制膜限制分析物进入分析物传感器的有效区域可以帮助避免传感器过载(饱和)，从而提高检测性能和准确性。这样的膜对于限制特定分析物的质量传输可能具有高度特异性，而其他物质则以明显不同的速率透过该膜。因此，它可以挑战鉴别出来适合于加入对于给定的分析物(例如乳酸)的传质限制膜中的膜聚合物，其提供了高分析物灵敏度和稳定的传感器响应。可以通过用乳酸氧化酶代替来自葡萄糖响应性分析物传感器的葡萄糖氧化酶，来构建功能性乳酸响应性分析物传感器。与以上简要讨论的葡萄糖响应性分析物传感器不同，相应的乳酸响应性分析物传感器通常在使用类似的传感化学方法分析乳酸时显示出较差的性能。即，用乳酸氧化酶直接代替葡萄糖氧化酶会提供灵敏度低和/或传感器响应稳定性不足的乳酸响应性分析物传感器。因此，乳酸响应性分析物传感器尽管功能强大，但尚未达到提供稳定、高灵敏度乳酸分析的开发水平。这样，尽管可以通过监测乳酸获得大量的可能的信息，但是乳酸响应性分析物传感器的诊断价值仍然相当有限。如前所述，乳酸响应性分析物传感器可以用乳酸氧化酶代替葡萄糖氧化酶以促进乳酸的检测。在共同拥有的美国专利9,914,952中描述了这种基于改良的葡萄糖响应性传感器化学的乳酸响应性分析物传感器，该专利全文以援引方式并入本文。如其中所描述的，当替代地存在乳酸氧化酶时，可以通过改变葡萄糖响应性传感器化学以在活性区域中包含过氧化氢酶，来实现增强对乳酸的分析灵敏度和一些响应稳定。尽管过氧化氢酶的加入在一定程度上有所帮助，但它不能完全稳定分析物传感器的长期响应。相反，在监测48小时的过程中，含过氧化氢酶的分析物传感器中的乳酸信号下降到高达约10％。由于已知过氧化氢酶对过氧化氢具有反应性，因此过氧化氢酶在乳酸响应性分析物传感器中的稳定作用被认为涉及净化瞬时的过氧化氢，其可能会另外影响乳酸氧化酶的活性。尽管过氧化氢酶可以改善乳酸响应性分析物传感器的性能，但仍可能需要进一步的性能改进，以使此类分析物传感器实现其真正的潜力。附图的简要说明包括以下附图以说明本文公开的某些方面，并且不应将其视为排他的实施方案。在不脱离本文公开的范围的情况下，所公开的主题能够在形式和功能上进行大量修改，变更，组合，和等同。图1表示可以加入本文公开的分析物传感器的示例性感测系统的图。图2A表示示例性两电极分析物传感器构造的图，其兼容用于本文公开的一些实施方案。图2B和2C表示示例性三电极分析物传感器构造的图，其兼容用于本文公开的一些实施方案。图3表示实施例1中的组1-4的传感器性能的示例性线图。图4表示实施例1中的组4分析物传感器对具有变化的乳酸浓度的乳酸溶液的响应的示例性线图。图5表示对于从配方3和3'沉积的传质限制膜的比较传感器性能的示例性线图。图6表示对于从配方4'沉积的传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图7表示对于从配方4”沉积的传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图8表示从配方4”沉积的传质限制膜对于具有变化的乳酸浓度的乳酸溶液的传感器性能的示例性线图。图9表示双层传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图10表示具有可变层厚度的双层传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图11表示用于混合传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图12表示混合传质限制膜对具有变化的乳酸浓度的乳酸溶液的传感器性能的示例性线图。图13表示具有各种比例的交联的聚乙烯基吡啶与交联的聚乙烯基吡啶-共-苯乙烯的混合传质限制膜的传感器性能的示例性线图。图14表示具有设置在工作电极上的双层膜的分析物传感器的一部分的示例性示意图，该传感器兼容用于本文公开的一些实施方案。详细说明本文公开在总体上描述了乳酸(lactate)响应性分析物传感器和采用这种分析物传感器的方法，更具体地，提供对乳酸(lactate)具有高灵敏度和稳定响应性的乳酸响应性分析物传感器和方法。如上所述，乳酸水平(浓度)的测量可以诊断各种生理病症和/或暴露于某些环境因素。尽管实验室测定的乳酸浓度可能足以监测某些生理病症，但在其他情况下，乳酸含量的波动可能太快，以至于实验室测定不可行。采用乳酸响应酶的体内乳酸响应性分析物传感器可以用来方便地测定缓慢和快速波动的乳酸浓度，这可以提供特别的诊断优势，以监测乳酸浓度快速和/或意外波动的各种情形。高分析灵敏度和响应稳定性是主要因素，其是分析物传感器、尤其是那些打算在体内长期使用的传感器所需要的令人满意的性能。尽管可以通过监测体内乳酸水平来实现潜在的好处，但尚未开发出这样一种乳酸响应性的分析物传感器，其具有用于本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.分析物传感器，包括：工作电极，其上设置有活性区域，所述活性区域包含聚合物、白蛋白和共价键合于所述聚合物的乳酸响应酶；和传质限制膜，其至少涂覆所述工作电极上面的所述活性区域。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180419 US 62/659,759;20180419 US 62/659,761;20191.分析物传感器，包括：工作电极，其上设置有活性区域，所述活性区域包含聚合物、白蛋白和共价键合于所述聚合物的乳酸响应酶；和传质限制膜，其至少涂覆所述工作电极上面的所述活性区域。
2.权利要求1的分析物传感器，其中所述白蛋白包括人血清白蛋白。
3.权利要求1的分析物传感器，其中所述乳酸响应酶包括乳酸氧化酶。
4.权利要求1的分析物传感器，其中所述活性区域包含设置在所述工作电极上的多个感测点。
5.权利要求1的分析物传感器，其中所述传质限制膜至少包括交联的聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物。
6.权利要求5的分析物传感器，其中所述传质限制膜包括多组分膜，所述多组分膜包括交联的聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物和至少第二交联聚合物。
7.权利要求6的分析物传感器，其中所述多组分膜包括：包含交联的聚乙烯基吡啶均聚物的第一聚合物，和包含交联的聚乙烯基吡啶共聚物的第二聚合物，或包含第一交联的聚乙烯基吡啶共聚物的第一聚合物和包含第二交联的聚乙烯基吡啶共聚物的第二聚合物。
8.权利要求6的分析物传感器，其中所述多组分膜包括双层膜，所述双层膜包括：包含聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物的第一层和包含第二交联聚合物的第二层。
9.权利要求8的分析物传感器，其中所述第一层直接设置在所述活性区域上，且所述第二层设置在所述第一层上。
10.权利要求6的分析物传感器，其中所述传质限制膜包括交联的聚乙烯基吡啶均聚物或共聚物和第二交联聚合物的均质混合物。
11.权利要求1的分析物，其中所述工作电极设置在传感器尾部上，所述传感器尾部配置用于插入组织中。
12.权利要求1的分析物传感器，其中所述活性区域进一步包括共价键合于所述聚合物的电子转移剂。
13.方法，包括：
将分析物传感器暴露于流体；其中所述分析物传感器包括：
工作电极，其上设置有活性区域，所述活性区域包含聚合物、白蛋白和共价键合于所述聚合物的乳酸响应酶；和传质限制膜，其至少涂覆所述工作电极上面的所述活性区域；
获得等于或高于活性区域的氧化还原电位的信号，所述信号与...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈冠州，T·欧阳，S·奥佳，B·J·菲尔德曼，H·赵，L·塔兰，M·埃斯霍，
申请(专利权)人：雅培糖尿病护理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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