一种替格瑞洛中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛中间体的制备工艺，包括如下步骤：在15‑25℃的温度下，将4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶和碳酸氢钠溶于水中；升温，加入2‑[[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊二烯并[d][1,3]‑二氧杂环戊‑4‑基]氧基]‑1‑乙醇(III)或其盐的水溶液，恒温搅拌，直至反应结束；停止加热，将反应混合物降温，加入乙酸乙酯，分液，有机相用水洗涤；有机相搅拌，在一定温度下缓慢滴加正己烷，有固体析出，得到中间体。该工艺避免了使用过量的有机碱如三乙胺，使用廉价易得的碳酸氢钠，生产成本低、反应时间短、三废少，而且得到的产品为纯度高的固体，收率高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛中间体的制备工艺
本专利技术属于医药制备领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的制备工艺。
技术介绍
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基]-1-乙醇是制备替格瑞洛的关键中间体之一，其制备方法主要是：以4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(II)和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇(III)为原料，在碱和溶剂中，在一定温度下反应得到，具体工艺有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛中间体(I)的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(II)和碳酸氢钠溶于水中；/n(2)升高温度，分批加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇(III)或其盐的水溶液，控制体系温度不变，持续搅拌反应，直至反应结束；/n(3)停止加热，将反应混合物降低温度，加入乙酸乙酯，静置分层，分液；/n(4)有机相搅拌，在一定温度下缓慢滴加正己烷，有固体析出，直至固体量不再增多；/n(5)过滤，滤饼用正己烷漂洗...

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛中间体(I)的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(II)和碳酸氢钠溶于水中；
(2)升高温度，分批加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇(III)或其盐的水溶液，控制体系温度不变，持续搅拌反应，直至反应结束；
(3)停止加热，将反应混合物降低温度，加入乙酸乙酯，静置分层，分液；
(4)有机相搅拌，在一定温度下缓慢滴加正己烷，有固体析出，直至固体量不再增多；
(5)过滤，滤饼用正己烷漂洗，烘干，得到中间体(I)。


2.根据权利要求1所述一种替格瑞洛中间体(I)的制备工艺，其特征在于，所述2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇(III)的盐是无机酸或有机酸的盐。


3.根据权利要求2所述一种替格瑞洛中间体(I)的制备工艺，其特征在于，所述无机酸是盐酸、氢溴酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁方，吕伏生，周步高，李守忠，张盼，
申请(专利权)人：南京一心和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32