一种索磷布韦片制造技术

本发明专利技术提供一种索磷布韦片。本发明专利技术的片剂中以乳糖和甘露醇等可溶性辅料作为填充剂时，可解决原研片剂在50rpm条件下溶出缓慢且不完全的问题。并且在处方中进一步加入粘合剂后，可减少片剂的重量差异，增加工艺的稳健性。

【技术实现步骤摘要】
一种索磷布韦片
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种索磷布韦片。
技术介绍
索磷布韦是由吉利德制药有限责任公司研发的一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，作为组合抗病毒治疗方案的一个组分用于慢性丙型肝炎(CHC)的治疗。分别于2013年12月在FDA批准上市、2014年1月在欧盟批准上市、2015年3月在日本批准上市，上市剂型为片剂，规格为400mg。并于2017年9月在中国批准上市，商品名2012年吉利德申请了一件制剂专利，申请号为CN201280058114.0(以下简称专利8114)，公开了一种索磷布韦制剂处方(片剂A)，与吉利德上市处方一致(根据FDA和阿根廷药监局公布的上市处方)且同样采用干法制粒工艺，具体见下表：研究发现索磷布韦在不同pH介质中溶解性相差不大，选择pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，在转速为75rpm时，原研上市片剂溶出迅速，10-15min即可溶出80％，30min溶出90％以上；然而当转速为50rpm时(常用来模拟老年人、胃肠蠕动较慢或有基础胃肠疾病的患者的胃部环境)，原研片剂30min才能溶出80％左右且基本到达平台，溶出缓慢。这意味着原研药物在老年人、胃肠蠕动较慢患者或有基础胃肠疾病的患者中的释放状态与胃肠动力正常患者存在明显差异，进而影响药物吸收和生物利用，可能对药物疗效和临床用药安全带来不利影响。本专利技术的目的是提供一种新的索磷布韦片，以解决原研制剂在不同转速条件下，药物体外溶出效果明显不同的问题。专利
技术实现思路
我们研究发现，以乳糖和甘露醇等可溶性辅料作为填充剂，可解决原研片剂在50rpm条件下溶出速度明显慢于75rpm的问题。并且在处方中进一步加入粘合剂后，可减少片剂的重量差异，增加工艺的稳健性。本专利技术提供了一种索磷布韦片，其特征在于，各组分含量按重量百分比计如下所示：索磷布韦30-35％填充剂55-60％崩解剂4-6％润滑剂0.5-1.5％粘合剂0-5％并且填充剂选自可溶性辅料乳糖和/或甘露醇。进一步的，所述粘合剂的重量百分比为3-5％。进一步的，所述崩解剂分为内加崩解剂和外加崩解剂，内加崩解剂与外加崩解剂的用量比为1：0.5-2，优选1：1。进一步的，所述润滑剂分为内加润滑剂和外加润滑剂，内加润滑剂和外加润滑剂的用量比为1：(0.5-4)，优选1：(0.67-3.4)。在一些实施例中，所述润滑剂为外加润滑剂。进一步的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种。进一步的，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸富马酸钠、滑石、硬脂酸锌中的一种或几种。进一步的所述制剂，其中填充剂为乳糖，崩解剂为交联羧甲纤维素钠，粘合剂为聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁。进一步的所述制剂，其中填充剂为乳糖，崩解剂为交联羧甲纤维素钠，粘合剂为羟丙甲纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。制备上述片剂的方法，采用湿法制粒。具体实施方式下面通过部分实施例对本专利技术所提供的索磷布韦处方进行详细说明，但本专利技术并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。溶出度检测方法：pH6.8磷酸盐缓冲液的配制：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液18ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得，作为溶出介质。对照品溶液的配制：精密称取索磷布韦对照品适量，用乙腈溶解并稀释制成每1ml含索磷布韦约4mg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液适量，加溶出介质稀释制成每1ml含索磷布韦约40μg的溶液，作为对照品溶液。溶出度测定法：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以900ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为溶出介质，转速为每分钟50rpm/75rpm，经5、10、15、30、60分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液1ml，得续滤液4ml。精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。测定法：分别取对照品溶液和供试品溶液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)在260nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每片索磷布韦的溶出量。重量差异测定方法：取本品，照《中国药典》2015年版四部通则0101片剂项下重量差异检查法检查。对比例1：原研片剂信息：批号18SB001D，生产日期2018.02.16，有效期至2021.02.15，生产厂家GileadSciencesIrelandUC。表1溶出曲线(12片/批，转速50rpm)表2溶出曲线(12片/批，转速75rpm)时间(min)均值(％)RSD(％)561.43.51078.91.41585.51.33093.21.46097.21.4溶出曲线数据显示，原研片剂在75rpm条件下，10-15min即可溶出80％，60min溶出度97.2％；而在50rpm条件下，30-60min时仅溶出80％左右，120min溶出不足85％。可见，原研制剂的体外溶出过程受转速影响较大。对应到临床，意味着原研药物在患者体内的释放过程受胃肠动力的影响明显，在老年人、胃肠蠕动较慢患者或有基础胃肠疾病的患者中的释放状态与胃肠动力正常患者存在明显差异，进而影响药物吸收和生物利用，可能对药物疗效和临床用药安全带来不利影响。实施例1：按下述处方分别制备1000片的片剂，考察不同填充剂对片剂溶出度的影响。表3片芯处方制备方法：按处方称取各原辅料，将内加辅料加入湿法混合制粒机中，设置搅拌转速150rpm，搅拌时间180s。预混结束开始制粒，制粒搅拌转速150rpm，切刀转速1500rpm，从加浆口加入处方量水，制粒时间150s，制粒结束后24目筛网整粒，60℃干燥，24目筛整粒。加入外加辅料，继续混合4min，混合完毕压片。表4溶出曲线(12片/批，转速50rpm)表5溶出曲线(12片/批，转速75rpm)表6重量差异汇总处方1-2的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种索磷布韦片，其特征在于，各组分按重量百分比计如下所示：/n索磷布韦30-35％/n填充剂55-60％/n崩解剂4-6％/n润滑剂0.5-1.5％/n粘合剂0-5％，/n所述填充剂选自乳糖和/或甘露醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种索磷布韦片，其特征在于，各组分按重量百分比计如下所示：
索磷布韦30-35％
填充剂55-60％
崩解剂4-6％
润滑剂0.5-1.5％
粘合剂0-5％，
所述填充剂选自乳糖和/或甘露醇。


2.如权利要求1所述的索磷布韦片，其特征在于，所述粘合剂的重量百分比为3-5％。


3.如权利要求1或2所述的索磷布韦片，其特征在于，所述崩解剂分为内加崩解剂和外加崩解剂，内加崩解剂与外加崩解剂的用量比为1：0.5-2，优选1：1。


4.如权利要求1或2所述索磷布韦片，其特征在于，所述润滑剂分为内加润滑剂和外加润滑剂，内加润滑剂和外加润滑剂的用量比为1：0.5-4，优选1：0.67-3.44。


5.如权利要求1或2所述索磷布韦片，其特征在于，所述润滑剂为外加润...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐琳，贾晓波，杜煌，梁鑫磊，杨欣欣，蔡兴诗，李少茹，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13