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本实用新型专利技术涉及一种[

【技术实现步骤摘要】
一种[18F]D3FSP的自动化制备装置
本技术涉及一种正电子发射计算机断层显像(PET)药物的自动化制备、固相萃取柱纯化方法及自动化合成装置，具体为靶向Aβ斑块的放射性探针-[18F]D3FSP的自动化制备装置，属于药物合成

技术介绍
正电子发射计算机断层显像(PET)技术是当代影像学的尖端技术，它是利用发射正电子的药物作为分子探针实现无创、动态、定量评价活体内的生理、生化变化的显像技术。PET已广泛应用于肿瘤、心脑血管病、神经性疾病等疾病的鉴别诊断与疗效监测。正电子药物是推动PET显像技术发展的关键，是用发射正电子的放射性核素标记的药物，进入人体后能够特异性与靶点结合。随着社会进步和人口老龄化的出现，中枢神经退行性疾病已经成为影响我国人口健康水平和生活质量的重大社会问题。中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，主要包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)等。AD的发病率位居首位，是一种渐进性的神经退行性疾病，临床特征性病理改变包括细胞内神经纤维缠结(NFTs)、细胞外淀粉样蛋白沉积(SP，俗称老年斑)等。SP淀粉样沉积物的主要成份是β-淀粉样蛋白(Aβ)，被认为在AD的发病机制中起着重要作用，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准的3个AD诊断正电子显像剂都是以Aβ作为靶点。2012年春季，FDA正式批准[18F]AV-45在美国上市，这是第一个被FDA批准的正电子AD显像剂，次年被欧洲药监局批准用于AD疾病诊断及治疗监测。根据文献报道[ChoiS,GoldingG,ZhuangZ,ZhangW,LimN,HeftiF,BenedumT,KilbournM,SkovronskyD,KungH.Preclinicalpropertiesof18F-AV-45:aPETagentforAβplaquesinthebrain.J.Nucl.Med.2009；50:1887-94]，在小鼠体内注射[18F]AV-45，30min后，母探针[18F]AV-45仅占血清中总放射性活度的30％，其余均为放射性代谢物，[18F]AV-45的生物半衰期低于30min。研究表明，血清中约50％的放射性代谢物为[18F]AV-160，由[18F]AV-45的N-CH3位置发生脱甲基化而形成，具体结构如下：体外结合实验结果显示，[18F]AV-160与Aβ的亲和力较低，约为[18F]AV-45的1/20，但是[18F]AV-160可以穿过血脑屏障(BBB)，与脑中的非靶区域结合，降低靶与非靶比，从而降低PET显像图的对比度。为减缓[18F]AV-45在体内的代谢速度，HankF.Kung课题组利用键能较强的C-D键代替C-H键，即N-CD3代替N-CH3，合成新型靶向Aβ斑块的放射性探针-[18F]D3FSP，结构对比如下：由于放射性核素F-18的物理半衰期仅为109.8min，所以，放射性探针[18F]D3FSP需要即时制备，且尽可能快速、高效完成。2019年发表的文献[YaoX,ZhaZ,ZhaoR,ChoiS,K,LiuF,ZhuL,KungH.Optimizationofsolid-phaseextraction(SPE)inthepreparationof[18F]D3FSP:AnewPETimagingagentformappingAβplaques.[J].NuclearMedicine&Biology,2019,71:54-64]，报道了一种[18F]D3FSP的制备方法：前体化合物在相转移催化剂的存在下发生亲核取代反应，得到标记中间体，在酸性条件下发生脱保护反应，经过纯化和制剂化，得到[18F]D3FSP产品。但本专利技术人发现：当初始投入的放射性活度升高时，[18F]D3FSP产品的放射性活度并没有随着升高，原因是在纯化步骤时，很大一部分[18F]D3FSP产品随着淋洗液进入废液瓶，导致[18F]D3FSP产品的放射性活度非常低(<1％)，制备用于临床显像的放射性药物活度一般达居里(Ci)级，显然，上述方法不能满足临床应用的需求。为保护操作人员免受辐射损伤，减小辐照剂量，放射性药物制备过程需要通过自动化合成装置实施完成。此外，放射性药物的自动化制备有利于实现制备过程的标准化和可重复性，保障放射性药物制剂的安全性和有效性。因此，实现[18F]D3FSP的自动化制备是其临床应用的必要条件。2017年4月19日授权的，申请号为201510654263.9，名称为“一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备方法及其装置”的中国专利技术专利公开了一种18F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺的自动化制备装置。该装置的优点在于具有两个加热反应体系，能够很好地实现需两锅反应的放射性药物制备，缺点是体积庞大，占用很大的空间，不利于放置于热室中进行放射性药物的制备；另外，该装置需要两套控制系统，操作复杂，不易于进行“傻瓜式”的自动化生产。朱霖等人发表在北京师范大学自然科学学报(2011-0247(1))上的文章“18F正电子药物自动化合成装置BNUF-A2的研制及应用”，公开了一种用于实验室的BNUF-A2型18F正电子药物自动化合成装置。该装置的优点在于采用夹管式电磁阀，使制备试剂均在管路内流动，避免了在阀体内的残留和对阀体的腐蚀；但其缺点在于环境不友好，制备过程中挥发性有机试剂直接排放到空气中；另外，该装置灵活性不足，只能完成特定的步骤，能够制备放射性药物的数目有限。因此，提供一种高效、稳定、安全、环境友好的[18F]D3FSP自动化制备方法及其装置就成为该领域急需解决的技术难题。
技术实现思路
本技术的目的之一是提供一种高效、稳定、安全、环境友好的[18F]D3FSP的自动化制备方法。本技术的上述目的是通过以下技术方案达到的：一种利用自动化装置制备[18F]D3FSP的方法，包括以下步骤：(1)氟化试剂18F-离子的捕获使含18F-离子的水溶液通过阴离子交换柱，将18F-离子吸附在阴离子交换柱上；(2)亲核反应活性试剂K222/K[18F]的制备用含相转移催化剂的溶液将步骤(1)吸附在阴离子交换柱上的18F-离子洗脱进入氟化反应单元，在惰性气流吹扫及加热条件下，蒸干氟化反应单元中的溶剂，得到干燥的亲核反应活性试剂K222/K[18F]；(3)氟化反应将前体化合物溶解于非质子溶剂中，加入到步骤(2)制备的干燥的亲核反应活性试剂K222/K[18F]中，密封氟化反应单元，在加热条件下，反应一定时间后，冷却，得到含中间体的反应混合溶液；(4)中间体脱保护反应将一定浓度的硫酸加入到步骤(3)得到的含中间体的反应混合溶液中，密封加热反应单元，进行一定时间的加热反应，冷却，得到粗产品的混合溶液；(5)通过固相萃取柱实现产品纯化向步骤(4)得到的粗产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种[

【技术特征摘要】
1.一种[18F]D3FSP自动化制备装置，其特征在于：包括氟化反应单元、氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元；所述氟化反应单元通过管路和阀门分别与氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元相连接；所述氟化反应单元还通过管路和阀门与氧18水回收瓶和阴离子交换柱相连接；所述阴离子交换柱通过管路和阀门与加载K222/K2CO3溶液的西林瓶相连接；所述氟化反应储液单元、脱保护反应储液单元和纯化单元之间通过管路和阀门相连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与低温负压废气收集单元相连接；所述氟化反应单元通过气体管路和阀门与惰性气体供应设备连接；所述氟化反应单元通过管路和阀门与固相萃取柱相连接；所述固相萃取柱通过阀门分别与废液瓶和中转瓶相连接，所述中转瓶通过阀门与产品瓶相连接。


2.根据权利要求1所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置，其特征在于：所述氟化反应储液单元还包括加载无水乙腈的西林瓶、加载无水乙腈的西林瓶和加载反应前体化合物DMSO溶液的西林瓶；一端分别通过第四电磁阀、第五电磁阀和第六电磁阀与反应瓶相连接，另一端通过第三电磁阀和气体管路与惰性气体供应设备连接。


3.根据权利要求2所述的[18F]D3FSP的自动化制备装置，其特征在于：所述脱保护反应储液单元包括加载H2SO4溶液的西林瓶、加载NaOH溶液的西林瓶和加载灭菌注射用水的西林瓶，一端分别通过第八电磁阀、第九电磁阀和第十电磁阀与反应瓶相连接，另一端通过第七电磁阀和气体管路与...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱霖，张岩，郎红梅，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：北京宾派生物技术有限公司，
类型：新型
国别省市：北京;11