囊肿性纤维化跨膜传导调节蛋白调节剂和使用方法技术

本发明专利技术公开式(I)化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】囊肿性纤维化跨膜传导调节蛋白调节剂和使用方法相关申请的交叉参考本申请要求2017年9月14日提交的美国临时申请第62/558,430号和2017年12月21日提交的美国临时申请第62/608,846号的优先权，所述案两者均出于所有目的以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及可用于治疗由CFTR介导和调节的疾病和病况的取代的吡啶化合物，所述取代的吡啶化合物为囊肿性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白调节剂。本专利技术还涉及含有本专利技术化合物的组合物、其制备方法和使用其进行的治疗方法。
技术介绍
囊肿性纤维化(CF)由诱发CFTR突变的基因缺陷造成。囊肿性纤维化为最常见的人类致命遗传疾病，并且例如影响～0.04％美国白人个体，每2,500名婴儿中就有约一人受到影响，并且多达1000万人携带单个缺陷基因拷贝并且没有明显不良作用；此外，携带单个所述基因拷贝的个体展现增加的抗霍乱性和抗脱水性，所述霍乱和脱水由腹泻造成。这种作用可能解释群体内相对高频率的CF基因。相反，具有两个CF相关基因拷贝的个体罹患CF衰弱和致命作用，包括慢性肺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170914 US 62/558430;20171221 US 62/6088461.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，



其中
A1选自由C3-C7环烷基、C4-C7环烯基和4-7元杂环基组成的组；
R1选自由6-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中所述R16-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基被两个或更多个独立地选自由R7、OR7、SR7、C(O)R7、OC(O)R7、C(O)OR7、SO2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、NHC(O)R7、NHR7、N(R7)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R2独立地选自由R8、OR8、C(O)R8、C(O)OR8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组；
n为0或1；
R3选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中所述R3C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷氧基、苯基、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；其中所述R36-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由R9、OR9、SR9、C(O)R9、OC(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、NHC(O)R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R4选自由氢和C1-C6烷基组成的组；其中所述R4C1-C6烷基任选地被一个或多个独立地选自由OR10、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R7在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中每个R7C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；其中每个R76-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由R11、OR11、SR11、C(O)R11、OC(O)R11、C(O)OR11、SO2R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NHR11、N(R11)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R8在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基组成的组；其中每个R8C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由R12、OR12、C(O)OR12、NHR12、N(R12)2、NH2、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R9在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中每个R9C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由R13、OR13、SR13、C(O)R13、OC(O)R13、C(O)OR13、SO2R13、C(O)NH2、C(O)NHR13、C(O)N(R13)2、NHC(O)R13、NHR13、N(R13)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；其中每个R96-10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由R14、OR14、SR14、C(O)R14、OC(O)R14、C(O)OR14、SO2R14、C(O)NH2、C(O)NHR14、C(O)N(R14)2、NHC(O)R14、NHR14、N(R14)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R10在每次出现时独立地为C1-C4烷基；
R11在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10元芳基、C3-C11环烷基、4-12元杂环基、C4-C11环烯基和5-6元杂芳基组成的组；其中每个R11C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷氧基、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；其中每个R11C6-C10元芳基、C3-C11环烷基、4-12元杂环基、C4-C11环烯基和5-6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
R12在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10元芳基、C3-C11环烷基、4-12元杂环基、C4-C11环烯基和5-6元杂芳基组成的组；
R13在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中每个R13C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；其中每个R13C6-C10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-6元杂芳基、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；并且
R14在每次出现时独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10元芳基、5-11元杂芳基、C3-C11环烷基、C4-C11环烯基和4-12元杂环基组成的组；其中每个R14C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选地被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-6元杂芳基、4-12元杂环基、OH、氧代、CN、NO2、F、Cl、Br和I组成的组的取代基取代；
其限制条件为所述化合物不为1-(3,4-二甲基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环戊烷-1-甲酰胺。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为环丙基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A1为环丁基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n为1；并且R2独立地选自由R8和C(O)OR8组成的组。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
n为0。


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为6-10元芳基；其中所述R36-10元芳基任选地被一个或多个独立地选自由R9、OR9、C(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、Cl和Br组成的组的取代基取代。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3为5-11元杂芳基；其中所述R35-11元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由R9、OR9、C(O)R9、C(O)OR9、SO2R9、NHR9、N(R9)2、NH2、C(O)OH、OH、氧代、CN、NO2、Cl和Br组成的组的取代基取代。


8.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-甲氧基-5-[(丙-2-基)氧基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲哚-4-磺酰基)-1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙氧基-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(环丁基氧基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(双环[1.1.1]戊-1-基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基-3-甲基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基-3-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基-3-甲基苯基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基-3-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(6-甲氧基-2,3-二甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-环丙基-6-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲哚-4-磺酰基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-6-(丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丁基-6-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲唑-4-磺酰基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-8-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二乙氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丙基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙氧基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-甲氧基-5-[1-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-甲氧基-5-[1-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]苯基}-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(2,5-二甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-甲氧基-5-[1-(甲氨基)环丙基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]苯基}环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基环丁基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(氧杂环丁-3-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-[2-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-{5-甲基-2-[(氧杂环丁-3-基)氧基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-乙基-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-[5-甲基-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-3-基}环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-[5-乙基-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(2-乙氧基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(1-甲氧基环丁基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(2-乙氧基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(1-甲氧基环丁基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{5-甲基-2-[(氧杂环丁-3-基)氧基]苯基}-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[3-(二甲氨基)-6-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(二甲氨基)-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]-5-甲基苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]-5-甲基苯基}-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-[(2R)-2-甲氧基丙氧基]-5-甲基苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{2-[(2R)-2-甲氧基丙氧基]-5-甲基苯基}-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲基-2-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲基-2-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲基-2-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-甲氧基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(喹啉-5-磺酰基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]环丁烷-1-甲酰胺；
1-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(萘-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-N-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-[5-(丁-2-基)-2-甲氧基苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-{2-甲氧基-5-[(氧杂环戊-3-基)氧基]苯基}-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[4-氟-2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(4-甲氧基-3-{1-[(喹啉-5-磺酰基)氨甲酰基]环丙基}苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯；
4-甲氧基-3-{1-[(喹啉-5-磺酰基)氨甲酰基]环丙基}苯甲酸甲酯；
4-甲氧基-3-{1-[(萘-1-磺酰基)氨甲酰基]环丙基}苯甲酸甲酯；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(6-甲氧基-2,3-二甲基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-环丙基-6-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,6-二甲氧基-3-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-8-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-环丁基-2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(2-甲基喹啉-8-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-8-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丁基-5-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丁基-5-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(羟甲基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(6-甲氧基-2,3-二甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-环丙基-6-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-N-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-氯-2,6-二甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-甲氧基-2-(丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲氧基-2-丙基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,5-二甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-(5-乙基-2-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲唑-4-磺酰基)-1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]苯基}环丙烷-1-甲酰胺；
1-(4-环丁基-2,6-二甲氧基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲唑-4-磺酰基)-1-(6-甲氧基-2,3-二甲基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(3-环丙基-6-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲哚-4-磺酰基)-1-{5-甲基-2-[(丙-2-基)氧基]苯基}环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,5-二甲基苯基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-N-(1H-吲唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-{2-甲氧基-5-[1-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲氧基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-[2-(甲氨基)喹啉-5-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-N-(1H-吲哚-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基乙基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲哚-4-磺酰基)-1-[2-甲氧基-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(2-氨基喹啉-5-磺酰基)-1-{5-甲基-2-[(氧杂环丁-3-基)氧基]苯基}环丙烷-1-甲酰胺；
N-(1H-吲唑-4-磺酰基)-1-[2-甲氧基-5-(2-甲基丙氧基)吡啶-4-基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-甲基苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-环丙基-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-环丁基-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-{5-环丙基-2-[(丙-2-基)氧基]吡啶-3-基}-N-(2-甲氧基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(2-乙氧基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-乙基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基环丁基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-乙基苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2-{[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基}-5-甲基苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-乙氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-乙氧基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-乙氧基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(1-乙氧基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[5-(二甲氨基)-2-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-[2-甲氧基-5-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)苯基]-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-乙基-2-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(2-甲基喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(5-甲基-2-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧基}苯基)-N-(喹啉-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-1-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(3-氰基苯-1-磺酰基)-4-(3-氟苯基)噁烷-4-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-1-苯基环丙烷-1-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-1-(4-氯苯基)环丁烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯-1-磺酰基)-1-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯-1-磺酰基)-1-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
5-{[1-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨磺酰基}-4-甲氧基噻吩-3-甲酸甲酯；
1-(2,4-二氯苯基)-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[5-(1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯-1-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯-1-磺酰基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-{4-[(丙-2-基)氧基]苯-1-磺酰基}环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]环丙烷-1-甲酰胺；
4-{[1-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基]氨磺酰基}哌啶-1-甲酸苄酯；
N-(2-氯苯-1-磺酰基)-1-(3-氯苯基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-(4-甲氧基苯-1-磺酰基)环丙烷-1-甲酰胺；
1-(2,4-二氯苯基)-N-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ阿尔滕巴赫，A博丹，S库蒂，N德斯罗伊，GA格菲泽，CG豪斯曼，PR凯姆，刘波，TTT麦，KF马拉古，N梅拉优梅拉优，OL皮科莱，MR皮佐内罗，XB瑟尔，SE范德普拉斯，王学庆，MC杨，
申请(专利权)人：艾伯维海外有限公司，加拉佩格斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：卢森堡;LU