用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物制造技术

在一个方面，具有式AA的化合物或其药学上可接受的盐是有特征的。式AA中所示的变量如权利要求书中所定义。具有式AA的化合物是NLRP3活性调节剂，并且因此可以用于治疗代谢疾病(如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症或痛风)、中枢神经系统疾病(如阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症或帕金森病)、肺疾病(如哮喘、COPD或肺部特发性纤维化)、肝疾病(如NASH综合征、病毒性肝炎或肝硬化)、胰腺疾病(如急性胰腺炎或慢性胰腺炎)、肾疾病(如急性肾损伤或慢性肾损伤)、肠疾病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、皮肤病(如牛皮癣)、肌肉骨骼疾病(如硬皮病)、血管障碍(如巨细胞性动脉炎)、骨障碍(如骨关节炎、骨质疏松症或骨硬化病障碍)、眼疾病(如青光眼或黄斑变性)、由病毒感染引起的疾病(如HIV或AIDS)、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或自身免疫性甲状腺炎)、癌症或衰老。

Compounds and compositions for the treatment of disorders related to nlrp activity

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与NLRP活性相关的病症的化合物和组合物优先权声明本申请要求2017年7月24日提交的美国临时申请号62/536,271；以及2017年10月18日提交的美国临时申请号62/573,894的权益；将这两篇美国专利均通过援引以其全文并入本文。
本披露的特征在于可用于在受试者(例如，人)中例如治疗下述病症、疾病或障碍的化学实体(例如，调节(例如，拮抗)NLRP3的化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体和/或药物组合)，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如与NLRP3信号传导相关的病症、疾病或障碍)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于组合物以及使用和制备所述组合物的其他方法。
技术介绍
NLRP3炎性小体是炎症过程的一个组分，并且其异常激活在遗传性障碍(如隐热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS))中是病原性的。遗传性CAPS穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式AA的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170724 US 62/536,271;20171018 US 62/573,8941.一种具有式AA的化合物



其中
m＝0、1或2；
n＝0、1或2；
o＝1或2；
p＝0、1、2或3，
其中
A是5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基；
B是5元杂芳基、7至10元单环或双环杂芳基、或者C6-C10单环或双环芳基；
其中
至少一个R6处于将所述B环连接至式AA的NH(CO)基团的键的邻位；
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、NHCOOCC1-C6烷基、NH-(C＝NR13)NR11R12、CONR8R9、SF5、SC1-C6烷基、S(O2)C1-C6烷基、S(O)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中所述R1或R2C3-C7环烷基或所述R1或R23至7元杂环烷基的每个C1-C6烷基取代基和每个C1-C6烷氧基取代基进一步任选地独立地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R1和R2与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被以下取代：羟基、卤代、氧代、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R6和R7各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、NO2、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C8环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NH2、NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)2、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C10环烷基和3至10元杂环烷基、以及C2-C6烯基，
其中R6和R7各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、NHCOC2-C6炔基、C6-C10芳氧基、和S(O2)C1-C6烷基；并且其中取代R6或R7的所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选地被一个或多个羟基、C6-C10芳基或NR8R9取代，或其中R6或R7任选地稠合成五至七元碳环或杂环，所述杂环含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中所述3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自卤代、C1-C6烷基、和OC1-C6烷基的取代基取代；
或者位于相邻原子上的至少一对R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成至少一个C4-C8碳环或至少一个5至8元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自以下的杂原子：O、N、和S，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、CH2NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9；
R4和R5中的每一个独立地选自氢和C1-C6烷基；
R10是C1-C6烷基；
R8和R9中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、(C＝NR13)NR11R12、S(O2)C1-C6烷基、S(O2)NR11R12、COR13、CO2R13和CONR11R12；其中所述C1-C6烷基任选地被以下取代：一个或多个羟基、卤代、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、C3-C7环烷基、或3至7元杂环烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮合在一起形成任选地除它们所附接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3至7元环；
R13是C1-C6烷基、C6-C10芳基、或5至10元杂芳基；
R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C1-C6烷基；
R3选自氢、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、和其中所述C1-C2亚烷基基团任选地被氧代取代；并且
R14是氢、C1-C6烷基、5至10元单环或双环杂芳基或者C6-C10单环或双环芳基，其中每个C1-C6烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被1或2个R6取代，
或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的5至6元单环杂芳基。


3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的呋喃基。


4.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻吩基。


5.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噁唑基。


6.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的噻唑基。


7.如权利要求1所述的化合物，其中A是任选地被1或2个R1取代且任选地被1或2个R2取代的苯基。


8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m＝1并且n＝0。


9.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


10.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


11.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


12.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


13.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


14.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


15.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


16.如权利要求1或8中任一项所述的化合物，其中A是


17.如权利要求1或8中任一项所述的化合物，其中A是


18.如权利要求1或8中任一项所述的化合物，其中A是


19.如权利要求1或8中任一项所述的化合物，其中A是


20.如权利要求1所述的化合物，其中A是


21.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


22.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


23.如权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中A是


24.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中m＝1并且n＝1。


25.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


26.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


27.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


28.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


29.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


30.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


31.如权利要求1、2或24中任一项所述的化合物，其中A是


32.如权利要求1或24中任一项所述的化合物，其中A是


33.如权利要求1或24中任一项所述的化合物，其中A是


34.如权利要求1或24中任一项所述的化合物，其中A是


35.如权利要求1或24中任一项所述的化合物，其中A是


36.如权利要求1或24中任一项所述的化合物，其中A是


37.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中m＝2并且n＝1。


38.如权利要求1或37中任一项所述的化合物，其中A是


39.如权利要求1或37中任一项所述的化合物，其中A是


40.如权利要求1或37中任一项所述的化合物，其中A是


41.如权利要求1或37中任一项所述的化合物，其中A是


42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个，当存在时独立地选自由以下组成的组：任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基或NR8R9取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或NR8R9取代的C3-C7环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；任选地被一个或多个羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、或NR8R9取代的3至7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷氧基或C1-C6烷基进一步任选地被一至三个羟基、卤代、NR8R9、或氧代取代；C1-C6卤代烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；卤代；CN；CO-C1-C6烷基；CO-C6-C10芳基；CO(5至10元杂芳基)；CO2C1-C6烷基；CO2C3-C8环烷基；OCOC1-C6烷基；OCOC6-C10芳基；OCO(5至10元杂芳基)；OCO(3至7元杂环烷基)；C6-C10芳基；5至10元杂芳基；NH2；NHC1-C6烷基；N(C1-C6烷基)2；CONR8R9；SF5；S(O2)NR11R12；S(O)C1-C6烷基；和S(O2)C1-C6烷基。


43.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：1-羟基-2-甲基丙-2-基；甲基；异丙基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；1-羟基-1-环丁基；1-羟基-1-环戊基；1-羟基-1-环己基；吗啉基；1,3-二氧戊环-2-基；COCH3；COCH2CH3；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；1-(二甲基氨基)乙基；氟；氯；苯基；吡啶基；吡唑基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。


44.如权利要求42或43所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：氟、氯、氰基、甲基；甲氧基；乙氧基；异丙基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；2-羟基-2-丙基；羟甲基；1-羟乙基；2-羟乙基；1-羟基-2-丙基；1-羟基-1-环丙基；COCH3；COPh；2-甲氧基-2-丙基；(二甲基氨基)甲基；S(O2)CH3；和S(O2)NR11R12。


45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B是被1或2个R6取代且任选地被1、2或3个R7取代的苯基。


46.如权利要求45所述的化合物，其中o＝2并且p＝0。


47.如权利要求45或46中任一项所述的化合物，其中B是


48.如权利要求47所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基。


49.如权利要求47或48中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、和C3-C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、或氧代。


50.如权利要求45所述的化合物，其中o＝1并且p＝1。


51.如权利要求45所述的化合物，其中o＝2并且p＝1。


52.如权利要求51所述的化合物，其中B是


53.如权利要求52所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个至两个C1-C6烷氧基取代；
或者R6和R7与连接它们的原子合在一起独立地形成C4-C7碳环或至少一个5至7元杂环，所述杂环含有1或2个独立地选自O、N、和S的杂原子，其中所述碳环或杂环任选地独立地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、C6-C10芳基、和CONR8R9。


54.如权利要求51所述的化合物，其中B是


55.如权利要求54所述的化合物，其中每个R6独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CO-C1-C6烷基；CONR8R9、和4至6元杂环烷基，
其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤代、CN、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR8R9、＝NR10、COOC1-C6烷基、CONR8R9、4至6元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(4至6元杂环烷基)、NHCOC1-C6烷基、NHCOC6-C10芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(4至6元杂环烷基)、和NHCOC2-C6炔基；
其中R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代、CN、COC1-C6烷基、CO2C1-C6烷基、CO2C3-C6环烷基、OCOC1-C6烷基、OCOC6-C10芳基、OCO(5至10元杂芳基)、OCO(3至7元杂环烷基)、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、CONR8R9、SF5、S(O2)C1-C6烷基、C3-C7环烷基和4至6元杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·格利克，W·R·鲁什，S·文卡特拉曼，沈东明，S·古什，J·卡茨，H·M·塞德尔，L·弗兰基，D·G·温克勒，A·W·小奥皮帕里，
申请(专利权)人：诺华炎症研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US